吉琳申琪赵立东

1河南中医药大学（郑州450000）

2中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部，国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心，聋病教育部重点实验室，聋病防治北京市重点实验室（北京100853）

老年性耳聋（Age-related hearing loss,ARHL）是指因年龄的增长而出现听力减退的生理现象，ARHL的发生和发展严重影响老年人的生活质量，给个人、家庭乃至社会带来沉重的负担。随着世界人口老龄化趋势的不断加剧，ARHL的发病率逐年增高。流行病学显示，年龄在60岁以上的老年人中47.6%自觉有听力障碍[1]。关于ARHL治疗的研究集中在药物、人工耳蜗以及基因、干细胞治疗等几方面。

1 药物治疗

目前关于ARHL的机制尚未研究清楚，所以药物治疗此病的研究多为实验研究，临床研究并未取得突破性进展，主要包括抗氧化，调节线粒体功能和代谢、抑制细胞凋亡，调节NKCC1，保护毛细胞和抗炎等方面。

1.1 抗氧化

氧化与抗氧化关系的失衡即氧化应激是AR‐HL的机制之一，但是关于抗氧化治疗ARHL的研究结果不一。Marie Aurore[2]使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）后，SAMP8小鼠ARHL模型ABR阈值明显降低，畸变产物耳声发射（DPOAE）振幅增加，记忆力提高，推测NAC可能是通过保护耳蜗毛细胞和中枢神经系统神经元来延缓衰老和ARHL的发生。Serra[3]研究表明小鼠在生命的最后10个月使用褪黑素后，DPOAE振幅与信噪比均高于对照组，推测褪黑素可以发挥抗氧化的作用，延缓ARHL的发展。这些研究表明抗氧化物可能是预防ARHL的途径之一。

也有报道表明，抗氧化对于ARHL的益处不大。Kashio[4]给C57BL/6小鼠补充抗氧化剂VC，结果显示在小鼠耳蜗内没有检测到VC浓度的提高，也没有观察到ARHL的延缓。Polanski[5]的研究对银杏叶提取物、α-硫辛酸、VC、VE和安慰剂的疗效进行对比，发现观察组人群听力阈值与安慰剂组的相比并没有统计学差异。分析抗氧化剂治疗AR‐HL疗效的因素，可能有以下几个方面：给药剂量或持续时间不同、药物特性存在差别等。

1.2 调节线粒体功能和代谢、抑制细胞凋亡

目前关于通过调节线粒体功能和代谢治疗ARHL的研究还在实验研究阶段，在组织学层面已有直接的证据证明其在减缓ARHL发生发展过程中发挥作用。

SIRT1在调节能量稳态和线粒体功能、抑制细胞凋亡等方面发挥重要作用。白藜芦醇是SIRT1激活剂，补充白藜芦醇显著减少了动物模型中与年龄相关的听力损失和毛细胞损失[6]。Xue[7]发现miR-29b的过表达抑制SIRT1和PGC-1α表达，导致线粒体功能障碍和凋亡增加，而抑制miR-29b表达则增加SIRT1和PGC-1α表达，降低细胞凋亡，因此他提出miR-29b/SIRT1/过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）信号转导可能与耳蜗毛细胞退化有关。这可能是开发治疗AR‐HL新药的一个药理学靶点。但也有研究得出了相反的结论，即缺乏SIRT1能减少与年龄相关的耳蜗毛细胞和耳蜗螺旋神经元的氧化损伤，延迟ARHL的早期发病[8]。

1.3 调节NKCC1，维持内耳离子平衡

NKCC1主要分布在哺乳动物的耳蜗血管纹细胞膜上，对维持内耳离子平衡和听觉功能具有重要作用。Halonen[9]研究表明，服用盐皮质激素醛固酮（ALD）的小鼠耳蜗内NKCC1表达上调，长期使用ALD可降低ABR阈值，首次证明了ALD对小鼠听觉的积极效应。另外，在一项临床研究中同样肯定了盐皮质激素氟氢可的松对感音神经性耳聋（SNHL）患者听力的积极作用，但有患者出现了激素常见副作用之一高血压，这在实验研究中没有出现[10]。

出现结果不同的原因可能是小鼠与人类生理学的差异，另一种解释是此项临床试验中有16%的患者在42岁以下，ALD基线水平可能正常，使他们在服用氟氢可的松时可能容易血压升高。未来的研究可以在开始使用激素前测量ALD水平，这也有助于说明ALD基线水平是否会影响高血压的发病风险。

激素治疗可能有高血压、水肿、电解质紊乱等副作用，但不能否定其治疗ARHL的价值，动物模型显示了纳米颗粒、水凝胶、磁性颗粒和用于内耳局部药物输送微型泵的可行性，这些给药方式将使激素全身暴露最小化，减轻其潜在的副作用[11]。

1.4 保护毛细胞

热休克蛋白(Heat shock proteins,HSPs)作为分子伴侣，可以防止蛋白聚集，影响蛋白质从合成到降解的各个方面，HSPs的数量和活性在衰老过程中逐渐减少。基于HSPs对声音暴露、耳毒性药物和热应激引起的耳蜗损伤有保护作用的研究，Mi‐kuriya T[12]用蛋白质印迹法（Western blot）检测了HSPs在ARHL模型小鼠耳蜗中的表达，结果显示在小鼠耳蜗中，除HSP27外，所有HSPs的表达均在衰老过程中降低，用含有诱导耳蜗内HSPs的替普瑞酮(GGA)给药模型小鼠，发现给药后在组织学和ABR两个指标上对ARHL有改善作用，但这个作用只针对耳蜗的顶端部分。这些结果表明，上调HSPs、补充GGA可能是治疗ARHL的方法。

1.5 抗炎

大量的证据表明慢性炎症过程是年龄相关疾病的重要机制。Verschuur[13]等的研究得出结论，炎症可能是ARHL发病机制的一个组成部分。阿司匹林通过破坏前列腺素的合成发挥其抗炎作用，可以减少心血管不良事件的发生与抑制血小板聚集，也有些研究证明水杨酸的抗氧化自由基作用。Lowthian[14]等人开展了一项观察小剂量阿司匹林对1262名70岁或以上老年人的潜在治疗益处的多中心随机对照双盲研究，本项研究目前还在进行当中。李胜利[15]的实验从DBA/2J小鼠ARHL模型4周龄开始用100、150、200和250mg/Kg的水杨酸腹腔连续注射30天，对照组用同剂量的生理盐水注射，测定治疗前后动物的ABR反应阈值，实验结果表明，在耳蜗听觉功能的改善、耳蜗毛细胞存活率和Prestin蛋白表达等方面，200mg组较其他组更有优势。这一实验为水杨酸防治ARHL发展的剂量选择提供了依据。

2 人工耳蜗

人工耳蜗是一种电子仿生装置，基于耳蜗电生理原理由体外言语处理器将声音转换为一定编码形式的电信号，通过植入体内的电极系统直接兴奋听神经来恢复或重建聋人的听觉功能。对于双侧重度和极重度ARHL患者，且言语识别率（较差耳≤50%或双耳≤60%）并不理想的情况下，人工耳蜗植入术可能是一种选择。郑梦梦[16]研究表明，人工耳蜗植入术后ARHL患者听觉行为分级、言语可懂度分级、言语识别率均较术前显著提高。国内外多项研究肯定了人工耳蜗植入对改善ARHL的言语识别、认知功能、心理状态及生活质量的有效性，手术安全，并发症并不随年龄增加而增加，年龄不应成为老年人工耳蜗植入的限制因素[17,18]。Isabel[19]研究表明，老年人工耳蜗使用者的听力及生活质量得到了改善，其效果与年轻人相似。必须特别注意老年人的年龄相关疾病的可能性，可能会增加手术的风险。所以ARHL植入人工耳蜗不管从安全性还是言语康复效果来看，都有较好的发展前景。

人工耳蜗运用于ARHL的治疗取得了较好的效果并且有广阔的前景，但是关于人工耳蜗的伦理问题的规范化需要得到社会的重视，如人工耳蜗技术的开展必须符合最优化原则，需注意社会公平性,必须要有充分的手术风险告知等，使人工耳蜗技术有序合理地发展[20]。

3 未来新领域：基因和干细胞移植

随着分子生物学的发展，基因治疗与干细胞移植被运用到ARHL的治疗。目前研究表明ARHL可能的易感基因包括BDNF、GRHL2、Atoh1、Ahl、KCNQ4、Pycs、Slcla3、SLC7A8、CDH23等。有研究表明腺载体介导的Atoh1在成熟耳聋豚鼠耳蜗的非感觉细胞中的强烈表达诱导了毛细胞的再生，并改善了听力阈值[21]。其中基因转染时间与听力能否提高密切相关，研究表明3周是支持细胞转化为毛细胞所需的最短时间，听力恢复发生在转染后1到2个月之间[22,23]。

干细胞移植疗法已经在神经退行性或损伤疾病的治疗领域取得了较大的进展。神经干细胞（NSCs）移植可产生新的毛细胞并使耳蜗螺旋器的功能恢复，减少细胞凋亡，稳定周围微环境，促进病变区域血管的重塑并发挥基因转染的载体作用。Han Z[24]从胚胎大鼠端脑背侧神经上皮细胞中获得胚胎神经干细胞，将其导入神经球培养基中，移植到正常豚鼠耳蜗，结果表明，植入的胚胎神经干细胞能在培养基和耳蜗内淋巴管中存活，并能通过基因转移分化为毛细胞。这些数据提示胚胎神经干细胞可以作为替代毛细胞的新来源。朱俭[25]等提出假设，经过神经生长因子基因修饰的骨髓基质干细胞移植入耳蜗内或许能成为治疗ARHL的一条新的途径。

4 结论

由于ARHL本身疾病特点是与年龄相关、不可逆的衰老现象，且社会没有普及老年人的听力筛查，预防干预措施的宣传力度不足，老年人不能及时、准确地了解自己的听力情况，所以应该重视老年人早期耳鸣耳聋的筛查，加强预防保健宣传教育，早期预防和及早治疗，尽可能避免由耳聋所带来的认知、心理等方面问题的发生。

关于ARHL的机制尚未研究清楚，大多数疗效观察性研究处于动物阶段，与临床的转化与应用相差较远，且关于ARHL治疗的临床研究疗效判定仍依靠纯音听阈结果及耳鸣、情绪、睡眠等生活质量方面的改善，缺乏耳声发射、听觉脑干诱发电位等客观听力测试。由于内耳的解剖学特点，临床研究的结果缺乏组织学、病理学的验证。基因和干细胞移植等生物治疗方面处于基础研究阶段，基因治疗对于ARHL的最佳转染时间和持续时间、是否会对周围细胞产生损害、听力改善是暂时性的还是永久性的、干细胞移植后在耳蜗内的生长状况如何，都值得进一步研究。