杨艳霞， 王虹

A族乙型溶血性链球菌(group A hemolytic streptococcus，GAS)也称化脓性链球菌，是革兰阳性球菌，儿童重要的细菌性病原体，多见于学龄期儿童，发展中国家多于发达国家。根据抗原结构分类，可将乙型溶血性链球菌分为A、B、C、D、E、F等18族。对人类致病的90%是A族，致病性GAS常产生多种酶和外毒素，包括M蛋白、荚膜和纤维结合蛋白等菌体成分及超抗原、链球菌DNA酶、链球菌致热外毒素B等细胞外毒素[1-2]。GAS感染最常见的是GAS咽炎，链球菌感染中毒性休克发生率比较低，每年发病率大约3例/10万人，又可以引起抗原介导的免疫性疾病，如风湿性相关疾病、肾炎[3]、抽动障碍、川崎病[4-5]、多发性大动脉炎[6]等，足量使用长效青霉素成为GAS的标准治疗方案，早期干预能够有效减少并发症的发生率及病死率。因此，本文就GAS引起的相关疾病及治疗方案作一综述，旨在引起临床医师重视，采取积极规范治疗，减少GAS不良预后的发生率。

1 感染性疾病

1.1 GAS咽炎 GAS咽炎约占GAS感染的15%～30%[7]，多见于冬季和初春，可发生于各年龄组儿童及青少年，幼儿园儿童GAS咽炎的发生率高于学龄前儿童[8]，Shaikh等[9]通过在Medline上搜索了有关小儿GAS咽炎的文章，在所有年龄段出现咽炎的儿童中，GAS合并患病率为37%，5岁以下的儿童GAS患病率较低24%，在没有咽炎体征或症状的健康儿童中，GAS携带率为12%。典型症状包括发热、咽痛、扁桃体或咽部渗出液以及颈淋巴结肿大。咽痛多为突发，幼儿占20%～30%[10]，年长儿童也可有腹痛、呕吐、恶心等症状。由于细菌和病毒性咽炎的临床体征和症状重叠，仅凭临床症状无法准确诊断GAS咽炎，确定病原通常采用病原学检测(咽拭子细菌培养、快速抗原检测)或者血清学检测(抗链球菌溶血素O、脱氧核糖核酸酶B)。许多指南推荐使用Mclsaac评分结合GAS辅助微生物检测管理GAS咽炎，Mclsaac评分包括：发热>38 ℃、无咳嗽、扁桃体肿大和颈前淋巴结肿大。对于Mclsaac评分在0～1分，不进行微生物检测(快速抗原检测或者咽拭子GAS培养)；Mclsaac评分2～3分，进行咽拭子GAS培养；Mclsaac评分4～5分，首选采取快速抗原检测，对快速抗原检测阴性者，再进行咽拭子GAS培养。Balasubramanian等[11]通过对GAS咽炎患儿进行咽拭子细菌培养和快速抗原检测，结果表明：快速抗原检测对GAS咽炎的诊断具有很高的敏感性和特异性，快速抗原检测的敏感性为89.7%，特异性为98.4%。Vasudevan等[12]通过对印度医院102例存在咽炎症状和体征的儿童进行咽试子培养，结果显示链球菌阳性占比35%，由于咽试子阳性率低、耗时长，所以咽试子培养很难区分开是真正咽炎患者还是病毒性咽炎携带者，因此，确定是否存在真正的GAS咽炎,根据Mclsaac评分选择合适检测方法，在急性咽炎中，一般不推荐完善抗链球菌溶血素O、脱氧核糖核酸酶B，因为GAS感染后1～3周才开始升高[13]。GAS感染具有自限性，但为了预防罕见并发症，美国儿科学传染病学会对携带者提出存在以下情况需要治疗：(1)风湿热(acute rheumatic fever，ARF)或者风湿性心脏病(rheumatic heart disease，RHD)家族史；(2)父母焦虑或仅出于细菌携带者而考虑扁桃体切除的父母；(3)GAS咽炎的社区爆发。

1.2 链球菌感染中毒性休克(streptococcal toxic shock syndrome，STSS) STSS是由GAS感染引起的中毒性休克综合征，目前认为主要是链球菌感染性超抗原及链球菌性外毒素A激发机体释放一系列炎症介质导致的全身炎症反应[14]，起病急，进展快，短时间内可发展成休克、多脏器功能衰竭等。华春珍等[15]通过对2010～2017年国内7家医院诊治的15例STSS儿童病例进行回顾分析发现，病死率高达36%～63%，与国内其他报道的基本一致。主要的易感因素是水痘、非甾体类抗炎药的运用及外伤、糖尿病、早产等，以局部的疼痛、发热、低血压及多系统器官受累等为特征。STSS感染病情进展迅速，早期识别非常重要，治疗主要是早期青霉素和维持血流动力学稳定的应用[16]，静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)可用于辅助治疗，阻断超抗原，Parks等[17]通过对STSS患者中是否接受了IVIG治疗进行对比分析得出结论：IVIG的使用可使死亡率从33.7%降低到15.7%。

2 链球菌感染后免疫介导综合征

2.1 风湿性心脏炎 风湿性心脏炎是ARF最严重的临床症状，可发生于各年龄组及青少年，但大多数病例发生在5～15岁的儿童中，是全世界儿童和青年人获得性心脏病最常见的病因，尤其是低收入和中等收入国家。流行病学治疗显示风湿性心脏炎存在明显的地域及性别的差异，在撒哈拉以南的非洲地区、南亚、太平洋地区最明显[18]，女性高于男性，原因尚不完全明确，可能与自身免疫易感相关。ARF是儿童期常见的由上呼吸道GAS感染引起的咽炎、皮肤感染或者猩红热引起的迟发性非化脓性自身免疫现象，由于ARF反复发作或者误诊、漏诊，可引起心脏组织活动性炎症，最主要是二尖瓣和(或)主动脉瓣的炎症，随着时间的延长最终发展为RHD，严重者可引起心力衰竭，甚至死亡，因此预防ARF的发生至关重要。目前风湿性心脏炎发病机制尚未完全清楚，可能与分子模拟机制有关，GAS与宿主心脏之间的分子模拟可导致自身免疫反应，从而介导心脏炎的发生。RHD最常受累是二尖瓣，其次主动脉瓣，其他瓣膜也能受累，但发生率不高。GAS最常见引起咽炎，其中每年0.3%～3%的咽炎患者患有ARF，ARF的30%～45%进展为RHD[19]。Bennett等[20]通过对来自新西兰奥克兰的1 000名儿童(5～14岁)进行前瞻性相关的病例对照研究，其中包括GAS咽炎、GAS皮肤感染和无症状对照等患者，研究表明GAS咽炎和GAS皮肤感染是ARF感染的原因。陈剑光等[21]通过对广东地区儿童咽部GAS带菌及感染情况进行了观察，结果提示：不论是初发还是复发，发病前1～5周均有GAS咽部感染。国外也有研究表明，反复发作的GAS咽炎患者ARF和RHD的风险占比增加，毫无疑问，避免GAS引起的咽炎、皮肤感染，降低ARF的发生率，可间接减少风湿性心脏炎的发生率。既往根据美国心脏协会和世界卫生组织的指南，只有当患者表现出心脏炎的临床证据时，他们才会接受超声心动图检测，最近大量的研究表明，在有其他ARF特征且无心脏炎临床症状的患者中进行超声心动图的检测，发病率会更高[22]。事实上已有研究表明，确定是否并发了心脏炎非常重要，除了在临床证据上，还需要进行超声心动图和血清学检测，血清学检测确定是否为既往GAS感染[23]。

2.2 风湿性关节炎 风湿性关节炎属于变态反应性疾病，是ARF最常见临床表现，超过3/4的ARF存在关节受累[24]，与GAS感染相关，多以急性发热及关节痛起病，分为典型表现和非典型表现，ARF中典型表现涉及大关节(最常见的膝关节和踝关节)，其发生于GAS咽炎感染后的2～3周，典型的剧烈疼痛对非甾体抗炎药的使用反应良好，并且持续时间不超过3周，而不典型的患者仅有关节疼痛而无其他炎症表现，急性炎症一般于2～4周消退，不留后遗症，但常反复发作，并且在1周内对水杨酸酯无反应[25]。但近年ARF中仅有单关节炎或关节痛且不具有其他主要表现的不典型病例增多。Bhutia等[26]通过对2012年1月至2014年12月疑似ARF的病例进行回顾性观察发现，不典型的单关节表现占比高达33%，如果发生单关节炎，对ARF关节炎诊断比较困难，需要与化脓性关节炎进行鉴别。王斯晟等[27]通过就诊于厦门大学附属第一医院骨科急诊首诊以急性化脓性关节炎收住院的患儿，化脓性关节炎32例、风湿性关节炎10例，分为两组，对于单关节炎患儿进行急诊血清学检测，如降钙素原+白细胞介素-6、抗链球菌溶血素O，急性关节炎患儿出现抗链球菌溶血素O升高，则提示既往GAS，应高度怀疑风湿性关节炎，反之，降钙素原+白细胞介素-6升高考虑化脓性关节炎。其发病机制是免疫复合物形成的结果，该免疫复合物与关节的滑膜和(或)胶原蛋白结合，导致炎症细胞的募集。风湿性关节炎临床表现变化多样，可结合临床ARF的指标即可诊断。

2.3 急性链球菌感染后肾小球肾炎(acute post-streptococcal glomerulonephritis，APSGN) APSGN是肾原性链球菌的特定菌株引起的，主要影响肾脏和肾小球的血管。根据APSGN的临床表现：血尿和蛋白尿突然发作，伴有水肿，动脉高血压和轻至中度肾功能损害进行诊断，流行病学调查显示，该病以5～12岁儿童多见，但在3岁之前少见，其主要原因是这个年龄段GAS的频率和定植较低，以及年幼儿童的免疫原性较低。全球每年APSGN为472 000例，其中404 000例发生在儿童，尽管在许多发达国家中APSGN的发病率在下降[28]，在发展中国家仍然有很大的比例，因为过度拥挤和卫生状况差是普遍现象。90%病例有呼吸道或皮肤的前驱感染，急性肾病综合征通常发生在咽部感染后1～2周，皮肤感染后3～6周[29]，最近Hunt等[30]报道,APSGN与皮肤感染的关联性比与咽炎更大。APSGN发病具有分明的地理区域，有研究表明,在热带地区，皮肤感染引起的肾小球肾炎占优势，而在温带地区咽炎更多[31]，发病机制尚不完全明确，普遍认为存在以下发病机制：循环免疫复合物形成、原位免疫复合物形成伴补体的二次激活、炎性细胞的浸润及肾炎相关链球菌致病抗原作用，包括肾炎相关链球菌纤溶酶受体以及链球菌致热外毒素B[32]。目前我们面临的巨大挑战是如何识别出GAS感染，不确定GAS感染的诊断及何时需要给予治疗。由于其他病原感染也可出现肾小球肾炎，如病毒感染、其他细菌感染、肺炎支原体、真菌和寄生虫感染等，因此，患儿以急性肾小球肾炎就诊时需要完善血清病原学抗链球菌溶血素O、血清补体C3，同时也注意和膜增生性肾小球肾炎进行鉴别，后者血清补体C3恢复较慢，因此，明确诊断使APSGN能够得到及时诊治，从而改善预后。

2.4 链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍(pediatric autoimmune neuropsychiatric dis-orders associated with streptococcal infections，PANDAS) PANDAS是好发于儿童和青少年时期的神经精神障碍，目前发病率为1%，PANDAS发病机制尚不明确，近年来一些学者提出最多的理论机制是链球菌感染后自身免疫，链球菌感染后及随后产生的抗链球菌抗体可通过基底神经节表位的“分子模拟”激活易感宿主中的自身免疫反应。Snider等[33]通过对23个患有PANDAS的受试者参加了一项双盲随机对照试验。用青霉素或阿奇霉素进行抗生素预防12个月，和入选前基线年之间的链球菌感染率和神经精神症状加重率比较，结果发现青霉素和阿奇霉素预防可有效减少PANDAS亚组儿童的GAS感染和神经精神症状加重；Lepri等[34]通过对一批PANDAS和小儿急性发作性神经精神病综合征(pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome，PANS)患儿进行回顾性分析，测试了抗链球菌溶血素O和抗链球菌DNA酶B抗体的滴度，在所有PANDAS受试者中均为阳性，而在PANS中为阴性。综上所述，PANDAS与链球菌感染有关，除此之外，国外也有一些研究表明，儿童中GAS感染与神经精神症状加重之间存在时间相关性[35]。目前可以使用五项临床标准来诊断PANDAS：(1)强迫症和(或)任何其他抽动症的存在；(2)青春期前发作(3岁至青春期开始)；(3)突然发作和复发-缓解症状过程；(4)与GAS感染有明显的关联；(5)加重期间神经系统异常(不规则运动或运动亢进)。

3 治疗

GAS咽炎在急性期传染性很强，在24 h内对其治疗，传染性明显下降，对其快速抗原检测或者咽拭子GAS培养阳性者进行治疗，常首选青霉素，由于它们的活性范围窄，不良反应发生频率低，因此青霉素或阿莫西林是对这些药物非过敏者的首选推荐药物，对青霉素过敏个体的GAS咽炎治疗应包括10 d内的第一代头孢菌素，10 d的克林霉素或克拉霉素或5 d的阿奇霉素。对于GAS咽炎反复感染者，抗生素的重复使用可导致耐药菌株的出现。Andaloro等[36]通过对常规治疗的基础上是否加用益生菌进行比较，发现加用益生菌的患者明显减少了对抗生素的使用，从而减少抗生素的耐药。Falagas等[37]通过对GAS咽炎患儿进行短疗程(≤7 d)与长疗程(10 d)使用相同的抗生素治疗，结果证明，短疗程治疗清除咽部病原菌概率比较低。Altamimi等[38]也证明了这一观点。

ARF的管理包括抗生素和抗炎治疗，对症治疗和预防以防止进一步的GAS感染。诊断为ARF后，无论是否进行咽刷培养，都应使用抗生素从上呼吸道根除GAS，对于有明确关节炎的患者和患有无心脏肥大的心力衰竭患者，应开始水杨酸盐治疗[50～75 mg/(kg·d)]，持续2～4周，4～6周后逐渐减停。APSGN病程通常是良性的，一般预后良好，APSGN的治疗主要是以支持为主，包括限盐、利尿、控制血压等。针对GAS活动为主的感染，早期应当接受抗生素治疗，有助于控制APSGN进展，目前推荐抗生素仍以青霉素为主。如果出现急性肾功能衰竭或存在对利尿剂无反应的严重水钠潴留及顽固性高钾血症，则需要血液净化治疗。

目前对于PANDAS仍是首选青霉素进行预防性治疗，Lepri等[34]也同时对PANDAS进行苄星青霉素治疗者进行了为期7年的随访，结果说明长期的抗生素预防对大多数PANDAS患者的神经症状产生了实质性的益处。由于GAS易引起GAS咽炎，Rajgor等[39]对一些接受扁桃体切除术的患者队列中神经精神症状减轻与否进行追踪，提示扁桃体切除术与PANDAS的消退之间没有关联。也有一些学者报道通过使用16srRNA的基因组学方法，调查了PANS/PANDAS与肠道菌群生态之间的关系，结果表明，GAS通过选择与肠道炎症和免疫反应激活相关的特定细菌菌株，改变了肠道细菌群落，从而导致了促炎状态，这些研究为进一步诊治提供了新的思路[40]。因此，考虑抗生素预防和治疗PANDAS是一种可行的治疗方案，同时治疗上可以加用益生菌改善肠道菌群来辅助治疗可能更佳。

综上所述，GAS是一种常见的病原菌，感染后可引起多种疾病。有研究表明，如果及时针对GAS进行积极治疗，能够减少远期并发症。无症状携带者可以不予治疗。对于GAS引起明显的症状，如咽炎、胸闷等，应积极使用青霉素治疗，对于青霉素过敏者，可以选用头孢类药物。对于反复发作的患儿，如果第一疗程治疗后，检测仍阳性，可以进行多个疗程治疗，目前从预防的角度来分析，研制出预防GAS疫苗至关重要。