王诗妍， 马丙祥， 李瑞星， 徐萍萍

抽动障碍起病年龄为2～21岁，5～10岁为高发期，10～12岁最严重。尽管患病率数据显示出广泛的变异性，但儿科人群抽动障碍的患病极为常见，多为慢性进展性疾病，病程较长[1]。据国外研究统计5～18岁未成年人的患病率在0.4%～3.8%[2]，总体患病率为1%[3]。综合报道约3%的学龄儿童曾有短暂性抽动病率接近5%，男女患病率之比为(3～5)∶1。抽动障碍按病情严重程度分轻、中、重三度，诊断标准依据《国际疾病分类》第10版(ICD-10)、《美国精神疾病诊断与统计手册》第5版(DSM-5)和《中国精神障碍与诊断标准》第3版(CCMD-3)，目前多倾向于采用DSM-5的诊断标准。根据临床特点和病程长短，分为短暂性抽动障碍、慢性抽动障碍和Tourette综合征。

1 儿童抽动障碍的危害性

抽动障碍最大的危害性在于它的并发症。超过50%的患儿合并一种或多种行为障碍，其中共患注意力缺陷多动障碍比率高达66%，强迫障碍患病率35%[4]，此类患儿更容易出现特质焦虑和抑郁。此外，偏头痛和睡眠障碍在抽动患儿中出现的比例也要高于普通人群，研究发现抽动症患儿可能因夜间睡眠不足或睡眠障碍，导致抽动症状加重，又常因抽动症状加重而增加心理负担和焦虑等不适症状而引发睡眠结构紊乱[5]。有研究表明抽动障碍有合并抽搐发作或癫痫的风险，极少部分患儿有癫痫发作，部分伴有脑电图异常放电，尽管已有临床研究证实抽动障碍痫性放电与抽动症状无直接的因果关系，但临床下放电可能会不同程度损坏患儿的认知功能[6]。抽动障碍的继发性损害也时有发生，Miyashita等[7]通过对1例患有抽动障碍伴严重运动抽动的患者进行多次颈椎的手术治疗,通过彻底的术后外固定，患者的脊柱得以成功融合，该项研究表明：严重的运动性抽动导致不自主的颈部运动会增强颈椎的退行性改变，引起脊髓病。这种疾病的极端形式是自残，自伤引起的眼外伤，包括晶状体移位、视网膜脱离和眼眶出血。在临床研究中，有文献报道了抽动引起的医源性结膜裂伤和角膜擦伤等意外伤害[8]。抽动障碍的共患病多在首次抽动发作数年后出现，这大大增加了疾病的复杂性和严重性。

2 儿童抽动障碍易感性及发病机制

2.1 基因易感性 抽动障碍具有高度遗传性，但其潜在遗传基础及分子和神经元机制仍是个未解之谜。个体间基因的核苷酸序列存在着差异性，称为DNA多态性。如果某一致病基因与特异性的多态性片段紧密连锁，就可利用这一多态性片段作为一种遗传标记来判断患者基因组中是否携带致病基因[9]。有学者对抽动障碍患儿及其父母进行全外显子测序，确定了一个风险基因，该基因中的点突变引起其酶活性的缺陷。通过建立小鼠模型，进行一系列的解剖、行为和功能分析，以研究组蛋白甲基转移酶的功能，结果显示，组蛋白甲基转移酶+/-小鼠表现出抽动样行为和强迫行为，组蛋白甲基转移酶破坏导致背侧纹状体中的多巴胺过度释放，这解释了小鼠行为异常的神经机制[10]。Abelson等[11]在患者的小亚群中发现罕见的突变,将Slit和Trk样1(SLITRK1)作为染色体13q31.1上的候选基因，该基因接近抽动障碍儿童的新染色体倒置，研究发现，野生型SLITRK1可以增强初级神经元培养物中的树突生长，SLITRK1中的序列变异与抽动障碍相关。Yu等[12]从基因组学角度探讨抽动障碍的遗传决定因素，表明非编码变体(尤其是皮层纹状体内的基因表达调控)是抽动障碍发病的基本机制之一，进一步阐明在基因水平上，抽动障碍代表了连续的疾病谱，支持抽动障碍综合征和其他抽动障碍在未来诊断模式中的统一。

2.2 神经生物学因素 本病与神经生物学因素有密切关联，患儿可能存在以下神经递质的异常[13]，(1)皮质-纹状体-丘脑皮质通路异常，(2)多巴胺过度敏感、突触前异常和调控失衡，(3)纹状体γ氨基丁酸功能的中断，(4)谷氨酸信号增强，(5)神经化学干扰(包括功能失调的去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、胆碱能、组胺和大麻素系统)影响皮质-皮质下相互作用。多巴胺和5-羟色胺均通过环状神经通路调节基底核的运动,当体内这两种物质发生紊乱时,将会引起多处肌肉不自主的运动。有研究表明，如果纹状体中的多巴胺能神经元过度活跃，则尾状核的活动受到抑制[14]。当频繁被抑制的苍白球和皮质下中枢解除抑制时，机体就会产生过多的不自主运动和发声。白晓红等[15]通过观察文静汤对亚氨二丙腈诱导的抽动障碍模型小鼠行为学的影响，表明该方抗抽动效应可能与抑制纹状体谷氨酸、天冬氨酸含量水平及激发γ氨基丁酸的兴奋作用以及降低兴奋性谷氨酸转运体蛋白表达有关。

2.3 免疫易感性 近年来，对抽动障碍与感染免疫学的研究主要集中于各种病原体(如肺炎支原体、沙眼衣原体等)和链球菌感染上。有学者认为，部分抽动障碍是由于A族β溶血性链球菌感染后引发的自身免疫疾病[16]。目前认为，具有遗传易感性的个体受到链球菌感染后，机体通过免疫应答产生抗基底节神经元抗体，抗体通过受损的血脑屏障进入大脑，与基底节区神经细胞产生交叉免疫反应，抗体与抗原结合形成抗原抗体复合物，进而引起细胞因子的活化，诱导疾病的发生。部分学者通过对抽动障碍与微生物感染的关系进行研究发现，链球菌感染可诱发或加重抽动障碍[17]。感染者体内的链球菌能分离出DNA酶B，这是一种非常强的抗原物质，能刺激机体产生高滴度的抗DNA酶B抗体，抗DNA酶抗体通过分子交叉反应与宿主基地神经节抗原表位发生反应，导致神经元的异常传导，从而导致一个或多个部位出现一系列类似的无意识、重复和快速、无目的的肌肉运动或发声。

2.4 围产期因素 现代医学认为，患儿神经精神类疾病的发生，与围产期高危因素密切相关。母亲孕期精神受刺激、焦虑紧张、极度悲伤、情绪不稳定及患儿出生时出现窒息、缺氧、脑损伤、羊水吸入、难产等情况，均可能导致儿童脑神经功能发育异常[18]。尽管围产期不良因素与抽动障碍相关的机制仍有待确定，但可以确定的是，以下围产期危险因素必然会增加罹患抽动障碍的风险[19]，包括早产(胎龄<37周)，低体质量(体质量<2.5 kg),Apgar评分异常(<7分)，孕期胎儿头围不达标，分娩方式(剖宫产、臀位分娩、助产)，父亲年龄大，母亲孕期吸烟史等。

2.5 家庭环境因素 抽动障碍是一种神经精神障碍。儿童的家庭环境影响疾病的变化，不良的育儿方式会长期损害儿童的心理健康，引起疾病复发或加重，影响预后。抽动障碍儿童家庭教育问题的严重程度与共患儿童行为障碍的可能性之间存在正相关[20]。在临床研究中，我们发现压抑的家庭环境也是引发儿童抽动障碍的一个危险因素。比如过度溺爱、放纵、虐待、不民主等不良的育儿方式，必然会对孩子的身心健康产生负面影响。此外，父母的生活方式也会影响儿童疾病的发展。父亲酗酒、抽烟、打牌等不良习惯无疑会对抽动障碍患儿产生负面影响。由于父亲的吸烟刺激了孩子的呼吸道，引起发声性抽动，孩子们可能会受到父亲打牌的影响，引发焦虑、紧张等不良情绪[21]。

2.6 其他因素 抽动障碍的发生与患儿体内的微量元素(铁、锌等)水平有关。不适当食用食物，特别是含有添加剂的小食品，可能损害中枢神经递质的平衡，导致抽动障碍的发生或恶化。陈文等[22]认为相当一部分抽动障碍儿童血液铁含量较低，这可能是抽动障碍的因素之一，其机制可能是由于缺铁引起单胺类氧化酶活性降低和单胺类神经递质异常。一些研究表明，抽动症儿童的遗传缺陷会导致体内某些蛋白质合成障碍[23]。当机体摄入某些食物后会形成免疫复合物，不能被人体有效分解吸收，沉淀在特定位置导致食物不耐受，严重时会引起颅内多巴胺系统受损，产生不自主的抽动障碍。除此以外，过敏因素也是诱导抽动障碍的重要因素，以抽动障碍的早期起病和变应性疾病多见，如过敏性结膜炎和过敏性鼻咽炎等，初步认为可能与某些物质接触引起的结膜或鼻咽黏膜过敏反应有关。研究人员通过检测抽动障碍患儿血清总IgE抗体和特异性变应原，发现他们可能是抽动障碍的重要致病源。康碧等[24]采用健脾止动汤配合耳穴治疗小儿抽动障碍，临床观察表明，抽动障碍的发病与中枢神经递质失衡和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进有关，降低下丘脑-垂体-肾上腺轴水平和调节中枢神经递质失衡可控制抽动障碍的恶化。此外，患儿有无器质性病变，如脑萎缩、脑积水等，是否服用其他精神类药物，或创伤等因素均会不同程度影响抽动障碍的病情演变和预后。

3 儿童抽动障碍诊疗进展

抽动障碍是否需要治疗取决于抽动症状的严重程度，有些患儿症状轻微，病程短，不需要特殊治疗，注意早期干预即可。儿童抽动障碍的治疗，首先应确定对儿童日常生活、学习或社会活动影响最大的靶症状，治疗的原则是药物治疗和心理治疗并重。

3.1 药物治疗 常用的一线药物有硫必利、阿立哌唑、可乐定等。缓慢增加剂量(每1～2周1次)，从最低起始剂量增加到治疗剂量。病情基本控制后，应进行强化治疗，连续治疗剂量至少1～3个月。为巩固治疗效果，减少复发，仍需在强化治疗后期维持治疗6～12个月，用药剂量一般为治疗剂量的1/2～2/3。如果在维持治疗后病情得到完全控制，则可逐渐减少并停止用药，减量期至少1～3个月。整个疗程为1～2年。如果症状复发，应重新恢复用药或增加剂量。值得注意的是，对于难治性抽动障碍，还需要联合用药。如果共患有多动症、强迫障碍或其他行为障碍，可转诊至儿童精神心理科进行综合治疗。

3.1.1 多巴胺受体阻滞剂 (1)氟哌啶醇：是一种高性能的多巴胺受体阻滞剂。临床研究发现，氟哌啶醇可有效改善抽动障碍患儿脑电图的异常放电[25]。(2)硫必利：盐酸硫必利为苯酰胺类抗精神病药，给药后可抑制中脑外周系统多巴胺能神经功能亢进，对抗纹状体多巴胺能神经功能紊乱，改善抽动症状。但在治疗过程中，由于用药周期长，容易产生负性心理。目前，心理支持联合盐酸噻必利治疗儿童慢性抽动障碍疗效显著[26]，能有效改善抽动症状和心理，提高患儿的自信心。

3.1.2 多巴胺受体激动剂 阿立哌唑是第三代抗精神病药物，是一种多巴胺稳定剂，它对多巴胺-2受体和5-羟色胺2a受体有阻断作用，对5-羟色胺1a受体有部分激动作用。阿立哌唑对多巴胺-2、多巴胺-3和5-羟色胺1a、5-羟色胺2a受体有很高的亲和力，可用于儿童抽动障碍的治疗。阿立哌唑在过去十年中被广泛用于治疗儿童抽动障碍，通过早期的实践已证实[27]，阿立哌唑在治疗初期会存在轻微不适，长期使用能显著降低抽动的频率，药物依从性好，且锥体外系反应少，恶心、嗜睡、体质量增加等副作用小，在治疗抽动障碍共患病方面亦有优势。

3.1.3 中枢α-受体激动剂 可乐定：常用剂型有透皮贴剂和口服制剂两种，临床上多用贴剂。可乐定贴剂是一种连续7 d以恒定速率释放药物的透皮治疗系统。与传统口服制剂相比，经皮可乐定贴剂无峰谷血药浓度，具有明显的愈合作用，减少了不良反应[28]。每周只使用一个贴片，可以显著提高儿童的依从性。一些研究表明，可乐定贴剂的透皮作用较为缓慢，但其疗效与氟哌啶醇相似，副作用低于氟哌啶醇[29]。目前，需要更多的临床研究和实验数据来监测其有效性和安全性。

3.1.4 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 舍曲林是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂受体类抗抑郁剂，抽动障碍患儿病程较长，病情易复发，为其家庭和社会带来了严重的负面影响。部分儿童可能伴有抑郁、焦虑等心理问题。传统的抗抑郁药由于其抗胆碱能和镇静作用，可导致认知障碍症状恶化。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂受体选择性强，副作用少，能不同程度地提高患儿的认知能力[30]。

3.1.5 选择性单胺能拮抗剂 利司培酮具有有效的多巴胺-2和5-羟色胺2a受体阻断特性，利司培酮的主要抗抽动作用可能是由于多巴胺能神经传递的阻断。利司培酮的副作用主要是过度镇静和体质量增加，但其血药浓度相对稳定，研究发现，利司培酮主要代谢物的延伸释放形式可以不同程度地避免嗜睡的发生，产生较少的锥体外系症状[31]。

3.1.6 抗癫痫药物 抗癫痫药物具有γ氨基丁酸能效应[32]，通过增强γ氨基丁酸A受体介导的Cl离子流，改善γ氨基丁酸介导的突触抑制，通过提高γ氨基丁酸水平，影响丘脑连接，降低其在皮质-纹状体-丘脑-皮质通路中的兴奋性，起到控制抽动的作用。目前，除托吡酯、左乙拉西坦和丙戊酸外，其他γ氨基丁酸药物也可能有控制抽动的作用，如普瑞巴林和加巴喷丁，它们最初用作抗癫痫药物，目前主要用于治疗焦虑和神经性疼痛。今后，无论是个体治疗还是联合治疗，都必须进一步证实抗癫痫药物是否能有效地控制抽动，进一步揭示抗癫痫药物对神经递质系统、神经元离子通透性等靶点的影响，以阐明其作用机制。

3.2 心理行为治疗 心理教育与支持治疗旨在为抽动障碍患儿及其父母提供疾病遗传学、神经生物学基础等疾病的相关信息。行为干预在抽动障碍的治疗中也发挥着重要作用，积极的行为干预可以降低抽动的频率和强度，提高儿童的生活质量，但很难完全控制抽动。目前，逆转训练和综合性行为干预是抽动障碍循证医学较为充分的行为干预方法。其他行为干预方法包括强化回归训练、自我监督[33]、自信训练、生物反馈训练、功能或情境管理[34]。强化回归训练是一种使儿童反复重复靶抽动症状，从而导致反应抑制或疲劳，最终结束症状的方法。早期合理的心理教育、行为干预和药物干预可以降低疾病的严重程度，提高日常生活质量。

3.3 手术治疗 目前手术仅限于药物治疗效果欠佳、病情长期反复以至于严重影响日常生活的儿童。手术方式主要为单侧苍白球腹后部毁损术、丘脑切开联合扣带回前部毁损术、立体定向技术和脑内核团毁损术、双侧前扣带回前部切开术等。

4 儿童抽动障碍病情分析及预后

儿童抽动障碍的预后与共患病、抽动严重程度等危险因素有关。大多数儿童预后良好。随着年龄的增长和大脑发育的逐渐改善，抽动障碍症状可能减轻或缓解。约半数的儿童在成年期症状可自行消失，32%儿童预后不良[35]。抽动障碍病程长，病情缠绵，部分共患病严重影响患儿的生活质量，因此，早期识别与治疗具有重要意义。今后可将药物与心理治疗相结合，中西医结合，开展大样本、多中心的临床病例的观察研究作为临床研究的方向，以达到标本兼治的效果。