王可 李娟 孙建国 李力 张西 张建勇 余敏 叶贤伟 张明 张瑜 姚文秀 黄媚娟

1 背景

肺癌作为全球及我国发病率最高的恶性肿瘤，每年的发病率分别为209万例和78.7万例[1,2]，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占80%-85%[3]。NSCLC的预后较差，5年的总体生存率仅为16%[4-7]。近十年来，随着人们对NSCLC发病机制的认识不断深入，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因被发现是NSCLC的第二种常见肿瘤驱动基因，可通过异常激活细胞内信号传导来促进肿瘤细胞的生长，ALK基因重排约占NSCLC的3%-7%，且在年轻的不吸或少烟患者中更为常见[8]。由于全球肺癌的总体发病率较高，ALK阳性NSCLC患者的绝对数量仍然是较高的。

ALK抑制剂（ALK inhibitor, ALKi）中，克唑替尼（crizotinib）是第一个被批准用于治疗NSCLC的ALKi，可显著提高患者的无进进展生存期（progression-free survival,PFS）[9,10]，但最终仍会出现耐药进展[11]。此后，第二代ALKi塞瑞替尼（ceritinib）[12,13]与阿来替尼（alectinib）[14,15]相继被用于ALK阳性NSCLC二线及一线治疗并显示出良好的生存获益。二代ALKi恩沙替尼（ensartinib）二线用于ALK阳性NSCLC也有显著获益[16]。上述四种ALKi均已在中国上市（恩沙替尼在中国目前仅有二线适应证），其他已在国外上市的ALKi还包括布加替尼（brigatinib）[17]、劳拉替尼（lorlatinib）[18]。

一般来说，相较于传统的细胞毒性药物，ALKi的总体耐受性良好。但在既往的研究中也发现各类ALKi都存在胃肠道不良反应、药物性肝损伤、心血管不良反应、间质性肺炎（interstitial pneumonia, ILD）或贫血等共有的不良反应[19-21]；同时，不同的ALKi也存在着某些特有的不良反应，如视力障碍等[22]；某些不良反应虽然少见，但造成的后果却很严重，如心脏不良反应（窦性心动过缓和心肌酶升高等）[23]。……