赵静丽 华春珍 周明明 汪洪姣 谢永平 王高良

浙江大学医学院附属儿童医院 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 1.感染科，2.肾内科，3.实验检验中心（浙江杭州 310003）

沙门菌是人和动物常见的致病菌，主要通过污染食物或水源经口感染，常引起急性胃肠炎、食物中毒、菌血症、脓毒症、伤寒、副伤寒等疾病[1]，但引起脑膜炎罕见。世界各地均有沙门菌脑膜炎的零星报道，以发展中国家多见，尤以非洲为主[2-3]。中国关于儿童沙门菌脑膜炎的研究很少。本研究检索浙江大学医学院附属儿童医院2007年至2019年13年内实验室信息系统中脑脊液培养为沙门菌者，共发现3例，收集患儿的临床资料，汇总分析如下。

1 临床资料

例1，女，1天，系G1P1，胎龄33周因母亲“宫缩发动”在当地医院行剖宫产。出生体质量1.55 kg，1分钟Apgar评分6分，5分钟Apgar评分9分。予青霉素及头孢噻肟钠静滴1 次、吸氧吸痰等处理后于出生当日转入本院。母亲23岁，居住在农村，健康。入院体检：神志清，反应尚可，未成熟貌，前囟平，耳位低，口裂偏大，可见颈蹼，呼吸急促，心肺无殊，腹软，肝肋下 2 cm，脾肋下未及，四肢肌张力低。入院诊断为新生儿窒息，早产儿，低出生体质量儿，染色体异常？患儿入院后予人工喂养，氨苄西林钠舒巴坦钠静滴治疗1 周。入院第8 天出现发热，予哌拉西林他唑巴坦静滴3天后仍有发热。血常规白细胞计数20.1×109/L，中性粒细胞15.4×109/L，CRP 1.6 mg/L；脑脊液白细胞70×106/L，多核95%，糖1.96 mmol/L，氯化物 119.0 mmol/L，蛋白772.0 mg/L；脑脊液培养为鼠伤寒沙门菌，对氨苄西林耐药，对氨苄西林舒巴坦中介，对头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南均敏感。先后予美罗培南联合头孢曲松或氨苄西林钠舒巴坦钠静滴治疗，入院13天起患儿体温正常，此后多次复查脑脊液指标逐渐好转，入院22天脑脊液培养阴性。住院期间患儿无腹泻，多次查粪常规及血培养阴性，大便培养未查。头颅MRI 见图1。患儿住院治疗32天，病情好转出院。出院后随访1年8个月，未发现明显神经系统后遗症。

图1 例1 患儿头颅MRI 平扫表现

例2，女，1个月14天，来自农村，系G2P2，胎龄 33+周因母亲“子痫前期”剖宫产，出生体质量2.65 kg。生后第1 天因“新生儿低血糖、高胆红素血症、贫血”于当地医院住院，人工喂养，哌拉西林他唑巴坦治疗（具体不详），住院32 天病情好转出院。出院后2天（1.1 月龄）出现发热（未测），无呕吐惊厥。次日查脑脊液白细胞（1 145～1 473）×106/L，糖0.29～ 0.82 mmol/L，蛋白4 275～4 726 mg/L，脑脊液培养阴性，拟诊“化脓性脑膜炎，脓毒症，肝功能异常，新生儿贫血”收住当地医院，先后予头孢噻肟钠、青霉素、头孢曲松、美罗培南、万古霉素静滴治疗7天（具体剂量不详），患儿体温不退自动出院。出院后3 天（1.5月龄）因“少吃少哭少动3 天，抽搐1 次，持续约10 分钟自行缓解”来本院就诊收入院。入院体检：神志清，精神软，前囟平，颈软，心肺腹无异常，四肢肌张力正常，布氏征、克氏征阴性，双侧巴氏征阳性。入院当天患儿腰椎穿刺操作不顺利，仅送检脑脊液培养；后复查脑脊液常规及生化提示白细胞80×106/L，糖0.18 mmol/L，蛋白6 639 mg/L；脑脊液及大便培养均提示乙型副伤寒沙门菌生长，对氨苄西林、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南均敏感；大便常规正常，血培养阴性。先后予万古霉素或利奈唑胺联合帕尼培南倍他米隆静滴，丙戊酸钠联合苯巴比妥止痉等治疗。患儿病程中无腹泻、呕吐，入院6天起体温正常，但出现反复抽搐，病情逐渐恶化，住院15 天突发心跳呼吸骤停，家长放弃治疗自动出院，出院当天死亡。患儿头颅MRI见图2。

图2 例2 患儿头颅MRI 图像

例3，女，1 岁2 个月，居住在城市，因反复发热嗜睡半月收入院。体温最高达39.4 ℃，无抽搐，无呕吐、腹泻，在外院曾予青霉素、头孢噻肟钠、阿奇霉素静滴10 天（具体不详），效果欠佳。患儿既往健康，否认不洁饮食史。入院体检：神志清，精神差，烦躁，前囟膨隆，颈稍抵抗，心肺阴性，肝脾肋下未及肿大，四肢肌力、肌张力可，双侧巴氏征阳性。患儿入院后反复发热，伴呕吐，精神差，烦躁不安，前囟膨隆，颈抵抗，双侧巴氏征阳性。住院期间解黄色黏液便2 次。查血常规示白细胞计数25.2×109/L，中性粒细胞19.7×109/L，CRP＞160 mg/L；脑脊液白细胞116×106/L，糖3.19 mmol/L，蛋白598.1 mg/L；脑脊液培养纽波特沙门菌生长，对氨苄西林、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南均敏感；血培养阴性，多次粪常规正常，未行大便培养。入院当天起，先后予头孢噻肟钠静滴1 天、美罗培南联合青霉素静滴8 天、氯霉素静滴2 天抗感染，患儿呕吐、精神及颈抵抗好转，但仍有反复发热及前囟膨隆，多次查头颅CT 提示硬膜下积液（图3）。遂于入院后8 天行硬膜下积液双额顶钻孔冲洗引流术，术中见脑脊液为橙黄色，稍浑浊，术后先予头孢孟多酯联合羧苄西林静滴2天，之后予头孢孟多酯联合呋苄西林静滴10天，患儿体温逐渐降至正常，先后拔除左侧和右侧硬膜下引流管。住院治疗21 天，病情好转后出院。出院后未至门诊随访。

图3 例3 患儿头颅CT 图像

2 讨论

沙门菌脑膜炎临床罕见，本院近13年间仅确诊3例。患者为小年龄儿童，与文献报道一致[1,4]。沙门菌主要通过粪-口传播，污染的食物或带菌者为常见传染源，肠道往往是首发感染的部位[5]。本组2 例为未添加辅食的小婴儿，均于新生儿期因其他疾病住院而改为人工喂养；可能在配奶环节中牛乳或奶瓶被沙门菌污染。其中1 例虽无明显腹泻表现，但大便仍培养到沙门菌，提示小婴儿侵袭性沙门菌感染可以无明显胃肠道症状[6]。细菌在肠道中可通过受损的黏膜和淋巴屏障进入血流，再通过婴儿尚未健全的血脑屏障侵入颅内引起脑膜炎[5]，因此，颅内感染多继发于血流感染。本组3 例患儿多次血培养均阴性，考虑与患儿标本采集前已使用过抗菌药物，血流中的细菌较颅内细菌易于杀灭和清除有关。

沙门菌脑膜炎脑脊液常规及生化呈典型化脓性脑膜炎改变，临床也无特征性症状和体征，年龄越小其临床表现可能越不典型，因此新生儿沙门菌脑膜炎起病时可无明显症状。本病确诊主要依赖脑脊液培养，此外，血、粪便、骨髓等标本培养提示沙门菌对符合化脓性脑膜炎的患儿具有病原诊断的参考价值。本组2 例患儿未能行大便培养，由于肠道往往是沙门菌首发感染的部位，因此对于怀疑为沙门菌引起的侵袭性感染者，建议常规行大便培养。沙门菌目前已发现的血清型超过2 700种，本组检出的3株分别为纽波特、乙型副伤寒和鼠伤寒血清型，与文献报道的易引起侵袭性感染的血清型一致[7-8]。

早期敏感抗生素足量、足疗程使用是改善沙门菌脑膜炎预后的关键因素[9-11]。近年来沙门菌对氨苄西林的耐药率上升，但对头孢曲松敏感率较高，对碳青霉烯类抗生素往往敏感[12-14]，因此头孢曲松等第三代头孢菌素是沙门菌脑膜炎经验性用药较好的选择，疗效欠佳者可考虑应用碳青霉烯类抗生素[14]。本组菌株对头孢曲松均敏感，但因患儿病情危重，在病原明确前抗生素更换较为频繁，这可能是导致其疗效不佳的主要原因。即便在明确病原后，2 例患儿依旧选择碳青霉烯类联合抗革兰阳性菌的药物，说明在当时条件下，部分临床医师对沙门菌脑膜炎抗菌治疗的认知不足。不管何种细菌引起的颅内感染，当颅内出现严重并发症时，敏感抗生素治疗也往往达不到治疗效果。病例3 即在手术处理硬膜下积液后症状好转，并非菌株对美罗培南耐药，此例患儿就诊年代较早，抗菌药物的选择也不够合理。例2患儿外院虽已予碳青霉烯类药物治疗，但疗程仅1周，停药3天后本院查脑脊液培养阳性，提示疗程不足病原菌未彻底清除而导致复发[14]。本病临床症状较重，病死率可高达43%～ 90%[4,11,15]，即使经积极治疗也可留下癫痫、脑积水、硬膜下积液等神经系统并发症和智力低下，脑瘫，视、听觉障碍等后遗症[11]，这在本研究3例病例的转归中得到印证。尤其是病例2 患儿，由于其在早期未能明确诊断而导致其治疗欠规范，因此病情控制不佳，而后患儿并发脑室膜炎与化脓性脑炎，最终未能挽救患儿生命，由此也警示应高度重视沙门菌脑膜炎的危险性，予积极而合理的抗感染治疗从而减少其相关并 发症。

本研究为回顾性研究，样本数量小，病例的年代跨度较大，治疗时抗菌药物的选择、更换或联合应用存在较多不合理之处。化脓性脑膜炎是儿童常见的感染性疾病，但脑脊液细菌培养阳性率低，沙门菌也存在漏检可能，今后若能常规开展脑脊液细菌核酸检测或二代测序，可能会有更多沙门菌脑膜炎患儿获得确诊，病原研究有待进一步开展。