张海明， 朱志军

首都医科大学附属北京友谊医院 肝移植中心， 北京 100050

儿童的肝脏恶性肿瘤包括肝母细胞瘤和肝细胞癌(HCC)、纤维板层癌、肉瘤、生殖细胞肿瘤、横纹肌样肿瘤。儿童肝脏良性肿瘤包括血管肿瘤、错构瘤、腺瘤和局灶性结节性增生[1]。儿童肝脏恶性肿瘤在儿童全部恶性肿瘤的占比仅高于1%[1]，但儿童肝脏肿瘤中2/3为恶性，其中肝母细胞瘤占37%，HCC占21%，肉瘤占8%[2]。儿童的肝脏恶性肿瘤起源与先天因素、胚胎发育和后天诱变等因素有关，与成人肝脏恶性肿瘤的起源和发展存在明显差别，因此即使是同一种肝脏恶性肿瘤，在儿童体内的发生、发展、治疗方法和治疗效果方面，也与成人存在较大的差别。同一种疾病在不同儿童个体间的差异也非常明显，根据儿童肝脏恶性肿瘤的临床特征进行治疗，敏感性和手术适应证判别非常重要。肝脏肿瘤的组织学表现和解剖定位可以反映出这些肿瘤侵袭转移的特性、外科手术根治的难度和药物治疗的敏感性，因此具有特别的价值。肝移植作为肝脏恶性肿瘤的有效治疗方式，同样适用于儿童患者[3]。儿童患者的肝脏恶性肿瘤与胚胎起源存在更多的联系，这使得他们对化疗等药物治疗敏感性更佳，而外科联合化疗的根治效果得到了显著提升。肝移植作为全肝切除方法更彻底的清除肿瘤病灶，结合化疗治疗同样增加其治愈的可能性，同时联合治疗也增加了肝移植的适用证范围。由于肝切除和肝移植联合化疗清除肿瘤的效果均显著提升，因此儿童恶性肿瘤的手术治疗选择变得非常复杂。肿瘤特征的识别需要临床经验的总结。肝移植的适应证、序贯治疗的选择、晚期肿瘤的肝移植治疗效果等问题需要较大样本的临床研究。成人肝癌的肝移植标准相对成熟，存在严格的形态学标准，然而这些标准却不符合儿童肝脏恶性肿瘤预后的实际情况，因此不能机械性照搬。而且儿童恶性肿瘤的个体间差异也较大，无法一概而论，在很多情况下，仍需要针对具体病例的特点，综合考虑手术安全性、手术效果、远期风险、费用、供体来源等问题进行判断。

1 儿童肝母细胞瘤的肝移植

肝母细胞瘤是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤[4]。肝母细胞瘤是在肝脏形成的阶段由肝细胞前体细胞恶变产生的，所以婴幼儿患者最为常见。既往肝切除术一直作为肝母细胞瘤的首选治疗方法。目前尚无公认的肝母细胞瘤分期方式。北美儿童肿瘤学组和国际儿童肝脏肿瘤策略研究学组分别制定了各自的肿瘤分级方式。从这些分期的方式可以发现，肝母细胞瘤均以肝切除的可行性和效果为分期的目的。肝移植可以视为更加广泛的肝切除术，无疑会增加局部根除肿瘤的效果，但由于存在供体不足和长期免疫抑制治疗的影响，肝移植既往被作为肝切除治疗效果不佳或无法实施时的选择。肝母细胞瘤的治疗选择仍然需要依据肝切除术的效果，因此上述分级方式依然可作为肝移植治疗肝母细胞瘤的依据。近30年，肝母细胞瘤的生存率显著提高，由30%升高至70%[5]。同时化疗、影像技术、外科手术的提高，改善了肝母细胞瘤的精准定位和清除能力[6]，明显增强了治疗效果。这对肝移植的适应证人群产生一定的影响。一方面随着肝切除或肝切除联合药物治疗效果的提升，早期和化疗敏感的肝母细胞瘤更倾向于选择肝切除为核心的治疗[7]，另一方面对于药物敏感的相对晚期的肝母细胞瘤，不再成为肝移植的禁忌。

何时选择肝移植治疗已成为更加突出的一个问题。局限于肝内的肝母细胞瘤选择肝切除还是肝移植，主要取决于外科医生对治疗预后的判断。如果肝切除或肝切除联合化疗能够获得非常满意的远期生存，就不必选择肝移植治疗。这通常需要依据肿瘤影响血管的范围、残肝体积以及切缘存在微观肿瘤残留的风险来确定，不同医生的判断结果有所差异。目前约有40%的肝母细胞瘤无法通过外科手术进行切除，顺铂为代表的化疗方案可以控制肿瘤的载量，减少转移增加其切除的可能性。目前肝移植治疗肝母细胞瘤缺乏统一的公认标准，POST-TEXT Ⅳ(化疗后肝母细胞分期，采用PRETEXT相同的标准)的肝母细胞瘤，已经无法进行肝叶切除进行治疗，因而通常会选择肝移植，以获得更好的肿瘤根治效果[8]。尽管有报道[9-10]认为，改良外科手术技术，切除POST-TEXT Ⅲ和Ⅳ的肝母细胞瘤，也取得了较为理想的效果。但受累肝叶或肝段组织肿瘤残存的风险必然会增加。当POST-TEXT Ⅲ或Ⅳ的肝母细胞瘤存在多灶性生长或大血管/胆道侵犯时，肝移植也被优先考虑[11]。这些患者肝切除后，自体肝脏内肿瘤残存的风险非常高，因而肝移植成为首选。由此推测，肝母细胞瘤经化疗后有所减小，分期可能有所下降，但由于解剖位置的关系，肝部分切除手术可能无法保证切缘无肿瘤浸润，此时不应勉强进行肝切除手术。因此，根据临床经验评估肝切除术后肝母细胞瘤复发的风险，可以更加个体化的确定肝移植的适应证。来自欧洲的研究[12]显示，首选肝移植治疗的肝母细胞瘤患者10年生存率为85%，而肝切除术后复发的患者再次选择肝移植的10年生存率仅为40%。这说明肝切除术后复发风险高的患者，即使能够通过肝切除完整切除肿瘤，也应该首选肝移植，而不应把肝切除作为肝移植前的序贯治疗。笔者认为通过肝脏病理和分子指标，在肝切除后对复发风险进行预判，高风险患者尽早实施肝移植也可能成为一个改善患者预后的方法。

此外肝母细胞瘤的病理表现存在较大的差异，分化程度较低的肝母细胞瘤容易出现转移且对化疗的敏感性低[13]。针对不同病理分型以及化疗敏感性应作出相应的外科治疗策略调整，目前针对这一问题的研究仍缺乏。肝移植可以完全清除肝脏恶性肿瘤的原发病灶和肝内转移病灶，因此对于转移风险高或化疗敏感性低的肝母细胞瘤，在同等条件下应该更为积极的选择肝移植手术。

2 儿童HCC的肝移植

HCC的发病率虽然低于肝母细胞瘤，但作为儿童肝脏的第二常见恶性肿瘤，占儿童肝脏恶性肿瘤的20%～33%[14]。儿童HCC与肝母细胞瘤存在明显区别。HCC的发生与嗜肝病毒感染或肝硬化有关，由于恶变的出现可能需要较长时间，因而大多数HCC在10岁后确诊，HCC是青少年最常见的肝脏恶性肿瘤，仅偶尔在非常年幼的儿童中见到。肝炎病毒感染率与其发病相关，有报道[15-16]显示，在HBV高发地区儿童HCC的发病率也高于其他地区。中国台湾曾有较高发病率的报道[17-18]，随着肝炎疫苗的应用和治疗的进展，其发病率呈下降趋势。

目前多数儿童肝脏肿瘤的科研和临床机构均采用PRETEXT分期，对儿童肝脏恶性肿瘤进行分级。儿童HCC也同样采用PRETEXT分期，这与成人HCC的分期方法不同。在儿童HCC患者中PRETEXT分期可以更有效的预测生存情况。成人HCC分期需要依据肿瘤大小和数量进行预后风险划分，而PRETEXT分期主要依据未被肿瘤侵犯的相邻肝叶的数量。PRETEXT分期更倾向于依据肿瘤肝内侵犯范围，而潜在肝内外转移风险作为次要因素，这可能与儿童HCC对化疗的敏感性较高有关。有研究[19-20]显示约有40%的儿童HCC对化疗敏感，显著高于成人HCC患者。成人HCC接受肝切除和肝移植治疗的标准，如：巴塞罗那标准、Milan标准、UCSF标准、京都标准、Up-to-seven标准等并不适用于儿童。有研究[14]显示超出Milan标准的儿童HCC患者比成人患者的预后更加理想，因此儿童HCC患者的肝移植标准应该更为宽泛。

尽管儿童HCC对于化疗敏感性较高，预后好于成人患者，但其对化疗的敏感性仍远低于肝母细胞瘤。因此依据肝母细胞瘤的应对策略进行肝移植适应证的选择不够合理。超出巴塞罗纳标准的儿童HCC患者，如果接受肝切除，其复发的风险仍然可能明显增加。因此基于PRETEXT进行肝切除适应证选择时，应该考虑到HCC复发风险高于肝母细胞瘤的特点，复发风险较高的病例应该首选肝移植治疗。有研究[19]显示，存在切缘微转移的儿童HCC患者，接受肝切除治疗后远期生存率只有33%，而存在大体可见残留的儿童HCC患者，接受肝移植治疗远期生存率为28%。因此切缘存在肿瘤残留风险的儿童HCC患者，如果首选肝移植，可能会明显改善这些患者的预后。笔者认为存在微转移风险的患者可首选肝移植，或者肝切除术后早期进行肝移植。而存在大体肿瘤残留的患者应首选肝移植。对于化疗敏感的患者，肝移植的标准可以适当放宽，因肝功能不良无法进行化疗的患者，也可以考虑在肝移植后进行化疗。

3 儿童肝脏未分化胚胎肉瘤的肝移植

肝脏未分化胚胎肉瘤是间叶组织来源的恶性肿瘤。在儿童中并不少见，占儿童肝脏恶性肿瘤的9%～15%，多见于6～10岁的儿童。肝脏未分化胚胎肉瘤可以通过手术切除、化疗和放疗进行治疗，然而这些治疗单独应用时预后不够理想[21]。通过多种治疗联合控制肝脏未分化胚胎肉瘤可以在很大程度上提高存活率，远期生存率超过70%[21]。在联合治疗中肝切除和肝移植仍然是肝脏未分化胚胎肉瘤治疗的核心环节。肝切除术后切缘阳性的患者可以接受局部放射治疗。在手术治疗的基础上联合化疗的方法正在被逐步得到认可[22]，应用也逐渐增加，该方法被认为可以提高肝脏未分化胚胎肉瘤患者的总体生存率。对于肝切除治疗预期效果不理想的病例，肝移植则作为首选治疗方案[22]。即使肉瘤较大、存在复发或转移的病例，经过联合治疗也能获得较好的5年生存率。美国国家癌症数据库1998年—2012年数据[21]显示，10例接受肝移植治疗的儿童肝脏未分化胚胎肉瘤患者5年总体生存率为100%，患者的肿瘤直径1.4～24 cm。由此可见，尽管相对晚期的病例才接受肝移植手术，但预后仍十分理想。因此对于肝切除术后5年内复发或死亡风险较高的病例，如果存在肝移植适应证，应该首选肝移植。

4 总结

综上所述，肝移植可以更大范围的切除肝脏恶性肿瘤。儿童的肝脏恶性肿瘤对化疗等辅助治疗的敏感性更高。肝切除和肝移植术前或术后，配合使用化疗等辅助治疗可以获得更为满意的疗效。肝移植的适应证范围也因此得到了一定的扩展。肝切除和肝移植的选择主要依据治疗的预期效果，肝切除治疗恶性肿瘤复发风险较高的患者应首选肝移植治疗。肝母细胞瘤、HCC、未分化胚胎肉瘤以外的儿童其他肝脏恶性肿瘤较为少见，具体治疗方案和肝移植的选择可依据的经验较少。原则上，无法切除的肝脏恶性肿瘤局限于肝内时，均可考虑肝移植[20]。无法有效控制的肝外转移灶是肝移植的禁忌，但肝外转移病灶通过切除和放化疗等辅助治疗能够得到有效控制，也可以进行肝移植手术。

作者贡献声明:张海明负责文献收集和文章撰写；朱志军负责拟定主要论点、提纲，修改文章并最后定稿。