卢 倩， 童 翾， 汤 睿

清华大学附属北京清华长庚医院 肝胆胰中心， 清华大学临床医学院， 清华大学精准医学研究院， 北京102218

原发性肝癌是我国发病率第四位，死亡率第二位的恶性肿瘤[1-2]，严重威胁人民群众健康。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[3]指出，外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。肝移植术的优势在于彻底去除肿瘤的同时完整移除了病肝，对于合并肝硬化的肝癌患者无疑是最佳选择。然而，肿瘤复发是肝癌肝移植无法回避的问题，有关肿瘤复发的预防亦是学界持续关注的焦点。近年来，随着肝癌综合治疗领域的研究进展，肝癌转化治疗理念被引入肝癌外科治疗领域以及肝移植领域。本文将就其进展进行简要介绍。

1 肝癌肝移植标准的历史沿革

1996年，Mazzaferro等[4]提出了米兰标准，包括：(1)单个癌灶直径≤5 cm；(2)多发癌灶≤3个，每个直径≤3 cm；(3)无大血管浸润及肝外转移。符合米兰标准的肝癌肝移植患者预后与良性肝脏疾病患者相当。但其局限性也较为明显，将大量中晚期肝癌患者排除在外。近几十年来，国内外学者不断提出了新的肝癌肝移植标准，如2001年Yao等[5]提出的UCSF标准：(1)单个肿瘤≤6.5 cm；(2)多个肿瘤数目≤3个，病灶最大直径≤4.5 cm，累计直径≤8 cm；(3)无大血管浸润和肝外转移。此外还有匹兹堡标准、京都标准、Up-to-seven标准等。2008年我国郑树森院士团队[6]提出杭州标准，将肿瘤生物学行为也纳入考虑范畴，即：(1)肿瘤无大血管侵犯和肝外转移、肿瘤累计直径≤8 cm；(2)肿瘤累计直径>8 cm，但术前血清AFP水平≤400 μg/L，且组织学分化为高、中分化。此外国内还有上海复旦标准、华西标准、三亚共识等。以上标准的出现，对肝癌肝移植适应证进行了拓宽，使更多患者从肝移植中受益。然而，仍有大量中晚期肝癌患者，受到肿瘤大小和血管侵犯等因素的限制，无法接受移植治疗。随着多学科诊疗模式的开展和综合治疗经验的逐渐累积，肝癌的转化治疗可将超出肝移植标准的患者转变为符合标准的患者，多家研究中心的数据表明，这类患者行移植术后生存率与符合标准的受者相似[7]。因此，肝癌的降期和转化治疗已成为肝移植领域的热点话题。

2 肝癌肝移植转化治疗的定义与争议

肝癌的转化治疗是指将不可切除的中晚期肿瘤转化为可切除，或将姑息性切除转化为根治性切除，或使无法行肝移植的患者获得肝移植手术机会，以期获得长期生存。成功降期是转化治疗有效的重要体现。目前学术界对于转化治疗的适应证、降期成功的标准以及成功降期后的处理方式尚有一定争议。根据《中国肝癌肝移植临床实践指南(2018版)》[8]建议，肝癌肝移植的降期治疗主要适用于不符合现有肝癌肝移植标准，且无门静脉主干或下腔静脉等大血管侵犯、无远处转移的肝癌患者。针对降期疗效的评估，欧洲肝病学会提出，评估应基于有活性的肿瘤，并通过增强CT或MRI评价肿瘤的坏死情况[9]。关于降期成功的标准，则有不同的阐述。2010年肝癌肝移植国际研讨会专家共识建议，降期的标准应包括：(1)肿瘤的大小和肿瘤数量减少；(2)对比降期前后的血清AFP水平可提示降期的有效性；此外肿瘤降期后应至少观察3个月再行肝移植治疗。2012年欧洲肝病学会肝癌治疗指南[10]中建议，将达到米兰标准作为降期目标，降期成功后观察3个月以上再行移植手术。但这种严苛的要求，难以广泛地为临床接受。降期失败则相对容易界定，主要包括：肿瘤进展和/或出现血管侵犯和肝外转移，或肿瘤大小和数量仍不能达到规定的标准[11]。目前，形成可推广的肝癌肝移植转化治疗规范，包括转化治疗的适应证、标准方案、疗效确认以及桥接肝移植的时机，均需要足够的临床证据来支撑。

3 中晚期肝癌的降期转化治疗方式

常用的降期方式包括局部治疗和系统治疗等，其中介入治疗、放射治疗是最常选用的局部治疗方式。目前尚无证据可推荐何种治疗手段或治疗组合方式是降期治疗的最佳选择。

3.1 介入治疗 介入治疗是目前肝癌最常见的非外科治疗方式之一，也是最常见的降期治疗方式，包括经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、肝动脉灌注化疗(HAIC)、肝动脉栓塞(TAE)等，经肝动脉注入化疗药物或栓塞剂，阻断肿瘤血供，介导肿瘤坏死，缩小病灶。多项研究[12-13]表明，介入治疗具有较高的安全性，患者成功降期并接受肝移植术后，生存率与符合标准的受者相似。目前，灌注化疗或栓塞的比较、栓塞剂的选择、术前治疗的次数等均无定论，如何进一步提高降期成功率是目前研究的主要方向。

3.2 放射治疗 放射治疗在肝癌中的应用逐渐被重视[14]。随着放疗技术的进步，可做到精准放射病灶及精准放射剂量分布，同时对正常肝组织最小化损害，放疗对血管癌栓有较好的疗效，多篇文献[15-16]报道放疗后成功降期行肝切除或移植手术获得长期生存的案例。我国《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2018年版)》[17]推荐合并门静脉癌栓的患者接受放疗。经肝动脉放疗栓塞(TARE)通过向肝动脉注射放射颗粒(通常为钇-90)，阻断肿瘤血供同时给予肿瘤内部放射线照射，可起到较好的降期效果[18]。

3.3 系统治疗 近年来，针对中晚期肝癌患者系统治疗的研究取得了显著进展，全身化疗、靶向治疗、免疫治疗等方式明显改善了部分患者的预后[19-22]，但目前暂无系统治疗用于肝细胞癌转化降期的大规模研究。有报道[5]采用GEMOX方案和PIAF方案进行化疗成功转化，使患者获得了手术机会。在肝癌靶向治疗领域，索拉非尼具有里程碑式的意义。有个案[23-25]报道使用索拉非尼或索拉非尼联合TACE后成功降期行肝切除或肝移植术。而近年来新的靶向治疗药物如仑伐替尼、瑞戈非尼等不断涌现，为临床提供了更多的选择。目前，联合多种治疗方式的降期方案也在探索之中，如TACE联合放疗、TACE联合靶向药物等，未来可以期待更好的效果。

以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)为代表的免疫治疗在晚期肝癌治疗中取得了突破性进展，但免疫治疗用于器官移植受者存在较高的诱发急性排斥风险[26]。虽然目前肝移植术前ICI使用还极为谨慎且有限，但已有其诱发移植术后致死性排斥反应的报道[27]。有研究[28]表明，供体的PD-L1高表达提示移植术后排斥反应高风险，但亦有报道[27]提示供肝PD-L1移植前低表达状态可在移植术后出现高表达改变。尽管目前尚难以明确ICI在器官移植免疫机能调控中可能发挥的作用、机制以及调控靶点，也难以预测其触发的免疫反应程度、是否可控以及可能有效的控制方式，但随着ICI在肝癌治疗中日益广泛的应用，移植学科势必会面临越来越多的挑战，相关的临床与基础研究亟待深入开展。

4 多学科诊疗模式指导下的肝癌转化治疗

如前所述，转化治疗在肝癌的整体治疗中日益发挥重要作用。成功的转化治疗有望将超出标准患者转变为符合标准并接受肝移植手术，从而极大改善其预后。然而，目前肝癌肝移植转化治疗指征、治疗方式、转化成功的标准均存在争议，治疗成功率亦有待提高；同时，转化治疗带来的相关并发症发生风险，需引起警惕。肿瘤的转化治疗手段源自多学科领域，因此，常态化引入多学科诊疗模式是成功行肝癌肝移植转化治疗的根本保障[29-31]。有效整合肝脏外科、移植外科、肿瘤内科、介入治疗科、放射治疗科、肝病内科、影像科等多团队力量，建立高效的合作模式，并将接受转化治疗的患者纳入规范化管理，才有可能帮助其选择最合理的治疗方案，提高转化成功率，有效管控相关风险。

作者贡献声明：童翾负责课题设计，资料分析，撰写论文；汤睿参与收集数据，修改论文；卢倩负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。