杨黎宏， 杨晋辉

昆明医科大学第二附属医院 消化内科， 昆明 650000

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是终末期肝病患者常见的严重并发症之一，发生率为35%～40%[1]。1996年国际腹水俱乐部提出肝肾综合征的概念，并制定诊断标准，此后分别于2007、2015和2019年对诊断标准进行了修订，将肝肾综合征定义为急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的一种特殊形式[2]。HRS的诊断标准：(1)肝硬化合并腹水；(2)无休克；(3)血清肌酐(SCr)水平升高>基线水平50%以上或SCr>1.5 mg/dL(133 μmol/L)；(4)停用利尿剂2 d(如使用利尿剂)并使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1，直至100 g/d扩容后肾功能无持续性改善(SCr<133 μmol/L)；(5)近期无肾毒性药物使用史(非甾体抗炎药、氨基甙类抗菌药、造影剂等)；(6)无肾实质疾病。根据患者病情进展及预后，HRS分为1型和2型。1型HRS：快速进展性肾功能损伤，2周内SCr成倍上升，超过基础水平2倍或>226 μmol/L(2.5 mg/dL)，或肾小球滤过率估值下降50%以上或<20 mL/min；2型HRS：缓慢进展性肾功能损伤，中度肾功能衰竭，SCr水平133～226 txmol/L(1.5～2.5 mg/dL)，往往伴有顽固性腹水，肾功能下降过程缓慢[3]。HRS临床治疗困难、住院患者病死率高(约46%)[4]。在未经治疗的患者中，1型HRS的平均生存期为2周，2型HRS的平均生存期为6～7个月[5]。HRS的发病机制及病理生理学改变复杂，主要与门静脉高压、外周及内脏动脉血管扩张、心输出量和有效循环血量减少、肾动脉收缩等全身血流动力学改变，以及门体循环失衡相关。肝移植虽能改善HRS预后，但由于供体来源不足及费用高昂，其在HRS治疗中的应用严重受限。血管介入治疗可改善门体循环失衡，对部分HRS具有良好疗效。

1 HRS门体循环失衡的机制

HRS的发病机制涉及肾血流灌注不足，这一病理生理的改变以门静脉高压为基础，由门静脉高压导致体循环失衡，发生外周及内脏动脉血管扩张、心输出量和有效循环血量减少、肾动脉收缩。

1.1 内脏血管扩张 关于HRS的发病机制，主要与门静脉高压导致多种扩血管物质如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利钠肽、内毒素和降钙素基因相关肽等生成增加有关，而肝功能障碍使得上述血管扩张因子在肝脏灭活减少。门静脉高压侧支循环的开放使扩血管物质经门体分流进入体循环，引起内脏动脉血管扩张。同时，内脏血管对血管收缩因子的反应性降低，进一步加重内脏血管扩张。而门静脉压力的持续升高，肠道黏膜淤血，黏膜屏障作用逐渐减弱，肠道细菌易位，诱导机体产生大量的细胞因子，而这些细胞因子和内毒素激活一氧化氮合酶，生成一氧化氮促使外周血管进一步扩张[6-7]，导致有效循环血量减少、血压降低，激活位于颈动脉窦和主动脉弓上的压力感受器，反射性兴奋内脏交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)，去甲肾上腺素和血管紧张素分泌增加，收缩血管，使血压恢复或接近正常。但此时机体对这些缩血管介质的敏感性大大下降，只能通过收缩肾脏、皮肤、骨骼肌等脏器的血管维持动脉血压。肾血管的长期收缩将导致肾灌注降低，严重影响肾小球滤过率和肾排钠能力，临床上表现为氮质血症和SCr升高。

1.2 心脏功能障碍 机体各脏器血流灌注有赖于心血管系统的功能，当心脏泵功能障碍，不论血管或血容量状态，往往导致肾脏等脏器血流灌注不足。肝硬化患者往往伴有心功能障碍，表现为心肌收缩力减弱、心肌电生理异常及心输出量减少[8]，定义为肝硬化性心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)[9-10]。CCM的组织病理及病理生理机制包括：(1)心肌细胞凋亡[11]；(2)心脏抑制因子(一氧化氮、一氧化碳、硫化氢、内源性大麻素等)水平升高或活性增强[12]；(3)β肾上腺素能受体信号通路传导异常，导致心肌细胞钙动力学异常，心肌细胞钙内流减少[13]；(4)心肌细胞肥大、纤维化导致心室壁僵硬[14]。肝硬化患者发生CCM，肾灌注减少，进而导致HRS。

1.3 肾血管收缩

约50%的HRS患者使用缩血管药物治疗无效，提示内脏血管扩张并不能完全解释HRS的发生机制。目前研究认为肝硬化患者肾灌注不足与肾血管收缩密切相关，可能与以下机制有关。

1.3.1 SNS和RASS激活 由于肝硬化门静脉高压导致内脏血管扩张及CCM心输出量减少等因素，动脉血压下降，反射性刺激压力感受器，激活RAAS和SNS、精氨酸加压素系统。使血管紧张素、去甲肾上腺素、血管加压素、内皮素等缩血管物质释放增加[15]，肾血管收缩，肾灌注减少。

1.3.2 局部血管活性物质失衡 正常情况下，肾脏通过合成前列腺素、缓激肽、一氧化氮等血管活性物质来拮抗血管紧张素、去甲肾上腺素、血管加压素、内皮素等缩血管因子，调节肾血流量。肝硬化患者肾脏前列腺素、缓激肽、一氧化氮合成减少[16]，肾血管收缩与舒张失衡处于持续收缩状态，导致肾血流量减少，肾小球滤过率降低，SCr水平升高，肾功能受损。

1.3.3 肝肾反射 Kostreva等[17]利用气囊阻塞门静脉的主要分支诱发门静脉高压，发现肾血管阻力也随之增加。进一步研究发现，当门静脉高压时，肝血窦压力感受器的激活可反射性兴奋肾交感神经，导致肾动脉收缩，降低肾血浆流量和肾小球滤过率。此外，门静脉压力升高，门静脉血流减少，肝内容量依赖性腺苷堆积并入血，也将导致肾交感神经活化而肾动脉收缩[18]。

1.3.4 肠道细菌移位与全身炎症反应 目前，在HRS发病机制的相关研究中，肠道细菌移位与全身炎症反应日益受到重视。肝硬化患者门静脉高压，胃肠道淤血，肠道黏膜屏障功能障碍，将导致肠道细菌移位。肠道细菌易位可引起全身炎症反应，促炎细胞因子和脂多糖增加，通过caspase介导途径直接引起肾小管细胞凋亡[19]。同时，内毒素本身具有强烈的促肾血管收缩作用，使肾血流量减少，肾小球滤过率下降[20]。

2 HRS门体循环失衡的治疗

HRS病情进展快，一旦明确诊断应积极治疗。可采用血管活性药物、血管介入治疗改善门静脉高压及门体循环失衡，增加肾血流量，必要时也可行肾脏替代治疗。

2.1 血管活性药物

针对HRS的血管活性药物，选择缩血管药物还是扩血管药物一直存在争议。根据近年相关研究结果，目前主要推荐缩血管药物。该类药物可收缩扩张的内脏血管，改善内脏血管舒张导致的有效循环血量减少引起的循环功能障碍，增加外周动脉压，从而增加肾血流灌注量及肾小球滤过率，达到改善肾功能的作用。临床常用的缩血管药物包括：血管加压素及其类似物(特利加压素、鸟氨酸加压素、去氨加压素)、α-肾上腺素能受体激动剂(米多君、去甲肾上腺素)、生长抑素及其类似物(奥曲肽)。相较于其他缩血管药物，特利加压素可以明显改善预后，短期内纠正肾功能，复发率较低，对其他重要脏器的影响较小，目前已成为HRS内科治疗的首选药物。

2.1.1 血管加压素类似物 特利加压素是人工合成的赖氨酸加压素，作用于血管平滑肌上血管加压素V1受体，引起血管收缩。由于外周及内脏血管和肾血管加压素受体分布异常，肾血管上的加压素受体主要是V2受体，因此，特利加压素对外周及其他内脏血管的收缩作用远大于肾血管。特利加压素可以通过收缩外周及内脏血管，增加有效循环血量，进而增加肾灌注，提高肾小球滤过率，改善肾功能。特利加压素联合白蛋白治疗是目前国内外多个指南推荐的HRS一线治疗方案。多项研究[21-22]显示，与安慰剂相比，特利加压素对HRS患者肾功能的改善、降低病死率方面明显优于安慰剂。Alessandria等[23]接受特利加压素治疗HRS患者中发现，HRS类型和MELD评分是预测预后的独立影响因子。Heidemann等[24]研究提示，年龄、饮酒、治疗持续时间和MELD评分是影响预后的主要因素。尹伟等[25]研究发现，特利加压素治疗HRS的总体有效率为43.8%(HRSⅠ型32.8%，HRSⅡ型65.6%)，感染、TBil、INR、血清钠和MELD-Na评分是影响特利加压素治疗效果的主要因素；MELD评分越高，治疗效果越差，提示HRS患者应及早给予特利加压素治疗以取得更好疗效。特利加压素起始治疗剂量为1 mg/4～6 h，如经过3 d后SCr水平较基线水平下降25%，提示治疗有效，特利加压素可逐渐加量，最大剂量至2 mg/4～6 h，直至SCr水平<133 μmol/L并维持治疗。若特利加压素连续使用14 d，肾功能未见改善，则应停药。

2.1.2 α-肾上腺素受体激动剂 去甲肾上腺素是儿茶酚胺α受体激动剂，具有α-肾上腺素能活性，收缩内脏动脉血管，改善肝硬化高动力循环状态，增加有效循环血量，进而增加肾血流量，改善肾功能。多项研究[26-27]表明，去甲肾上腺素与特利加压素治疗HRS，在HRS逆转、肾功能改善、病死率降低及安全性方面无统计学差异。尤其是去甲肾上腺素或特利加压素与白蛋白联用，效果明显优于安慰剂。也有研究[28]发现，对于慢加急性肝衰竭患者，特利加压素在改善肾功能、降低28 d病死率、减少肾脏替代治疗等方面的效果优于去甲肾上腺素。此外，由于去甲肾上腺素的使用需要深静脉置管加监护，一定程度上限制了其在HRS治疗中的应用。

2.1.3 生长抑素类似物 奥曲肽为人工合成的八肽生长抑素类似物，其药理作用类似于生长抑素，具有收缩内脏血管、抑制胰高血糖素等血管舒张因子释放的作用，从而减少门静脉血流量，降低门静脉压力，临床上常用于门静脉高压食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗。其药理作用也可以减少内脏高循环，因此可用于治疗HRS。然而，奥曲肽联合α-肾上腺素受体激动剂米多君及白蛋白对HRS的治疗效果劣于特利加压素或去甲肾上腺素联合白蛋白[29]。

2.2 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) TIPS通过肝内穿刺并植入支架建立肝内门静脉-肝静脉血流通路，降低门静脉压力，患者血液重新分布，有效血容量增加，RAAS活性降低，同时肝肾反射引起的肾交感神经活化减轻，肾血管收缩减轻，肾血流灌注增加，改善肾功能。研究[30]显示，31例HRS患者接受TIPS治疗，术后1周患者尿量、尿钠含量明显升高，肾功能和腹水情况明显改善，6、12个月生存率分别为71%和48%。国内外多项研究[31-32]也报道HRS患者经TIPS治疗后，尿量、尿钠排泄量、肾小球滤过率明显增加，血浆肾素、醛固酮、去甲肾上腺素、抗利尿激素水平明显降低，肾血流能量图、肾动脉血流参数均较术前增加，短期生存率及1年生存率均提高。

2.3 肝移植 对于肝脏严重萎缩、MELD评分高的HRS，内科及血管介入治疗效果有限，病死率高，肝移植可明显改善肝功能及门静脉高压，纠正HRS患者的循环功能障碍，显著延长患者的生存期。

3 总结与展望

HRS是肝硬化和终末期肝病的严重并发症，一旦出现，病情进展快，预后差。由门静脉高压导致的外周及内脏动脉血管扩张、心输出量下降，肾灌注不足是HRS的中心环节，早期以功能性肾病为主，如果能够通过及时的TIPS及特利加压素等缩血管药物降低门静脉高压，纠正门体循环的失衡，改善肾灌注，则患者预后较好。反之，持续门静脉高压、肾灌注不足，导致肾小球及肾小管结构性损伤，则患者预后不良。HRS往往伴有多器官慢性功能不全，需要多学科合作，施行个体化治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：杨黎宏负责查阅文献，撰写文章；杨晋辉负责文章审阅及修改。