刘 相，葛少华

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组严重影响患者生活质量的慢性代谢性疾病，其特征是葡萄糖耐量降低，脂质和碳水化合物代谢异常[1]。根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)的最新数据显示，2019年全球20～79岁的糖尿病患者人数约为4.63亿，占全球成人人口的9.3%，预计到2030年将增加到5.784亿(10.2%)，到2045年将达到7.002亿(10.9%)，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是最常见的糖尿病，约占全球所有糖尿病的90%[2]。西格列汀是高选择性二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂之一[3]，它于2006年获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准，可单独使用或与其他药物联合用于治疗T2DM并改善血糖控制[4]。西格列汀通过抑制胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解，增加葡萄糖介导的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌[5-6]，进而降低血糖。西格列汀除了具有显著的降糖作用，在抗炎、抗肿瘤、肾脏保护、心血管保护和促组织再生方面的功能相继被发现，成为国内外研究的热点，其在降糖以外的潜在作用受到广泛的关注。

1 DPP-4结构及作用机制

DPP-4，也称为CD26，是一种表达于多种组织(脑、内皮、心脏、肠、肾、肝、肺、骨骼肌、胰腺、胎盘和淋巴细胞)中的110 kDa的Ⅱ型跨膜糖蛋白[7]。人体中DPP-4以二聚体形式存在，由766个氨基酸构成，每个亚单元包含两个结构域：N端β螺旋桨和C端α/β水解酶域。DPP-4作为一种丝氨酸蛋白酶，能从多肽的N-末端裂解第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，从而使这些多肽失活和/或产生新的生物活性化合物[8-9]。

肠降血糖素激素GLP-1和GIP是DPP-4的内源性生理底物。GLP-1的主要作用是刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，从而限制餐后血糖波动；……