金媛，陶哲

作者单位：116000大连市妇女儿童医疗中心(集团)儿童医院院区神经内科

X型连锁鱼鳞病(XLI)是类固醇硫酸酯酶(STS)基因突变所致的X连锁隐性遗传性疾病，发病率为1/2 000～1/6 000[1-2]。男性发病，女性为携带者，其临床特征为生后或婴儿期发病，全身皮肤干燥、粗糙、覆着黑褐色鳞屑，主要累及肢体伸侧和躯干侧面、面、耳部、颈部。皮肤表现常在夏季减轻，而冬季和干燥季节加重呈黑褐色；部分女性可只表现为皮肤干燥[3]。多数XLI患者存在STS基因和侧翼标记的大量缺失，少数为STS基因点突变或部分缺失[4]。本文报道1例STS全外显子缺失所致XLI伴智力低下的患儿如下。

1 病例患儿，男，12岁，因“发现发育落后十一年余”于2019年2月11日收住入院。患儿系足月剖宫产，出生史正常，6个月前发育同正常同龄儿，24个月会走，36个月会说话，平素走路慢、足尖着地，目前吐字不清、交流差、学习成绩差；生后皮肤干燥，4岁左右开始皮肤干燥加重，夏轻冬重，呈现鱼鳞病样改变。幼时多次热性惊厥病史，否认无热惊厥史；智力运动发育迟滞；父母为非近亲婚配，母亲平素皮肤干燥。否认其他遗传性疾病家族史。查体：周身皮肤干燥，双胫前可见大量褐色多角形鳞屑，周身未见色素脱失斑及咖啡斑，肢体痛温觉检查不合作，双侧腓肠肌触痛(-)，余无明显异常。辅助检查：血尿代谢筛查、肝肾功能、心肌酶谱、血氨、乳酸、胸部及腹部CT、心脏超声、ECG、头颅MRI未见异常。视频EEG示界限性EEG，各导弥漫性低波幅快波发放，前头部著。全外显子测序分析及全基因组CNV分析(北京全谱医学检验实验室)：本例为STS(外显子1～10全部缺失)缺失的男性半合子，Xp22.31存在缺失，缺失大小为1.15 Mb(chrX：6,474,968～7,623,882)。此片段缺失来源于母亲，符合X染色体隐性遗传分离规律。该缺失片段包含完整STS基因，为超强致病证据，正常人群数据库(千人基因组、ExAC数据库纯合人数、ExAC数据库)中未发现，为中等致病性变异，依据ACMG指南致病等级此位点为可能致病性变异。结合患儿临床表现，考虑此位点为致病性变异。

2 讨论STS基因突变可以导致XLI。角质层中的胆固醇硫酸盐通过STS分解为胆固醇和硫酸盐，这一过程对表皮细胞的黏合及正常脱落起重要作用。当STS缺乏，其底物硫酸胆固醇(CSO4)在表皮中积累，外表皮中这两种亲脂性物质的积累，可引起典型的鳞屑表现和渗透性黏膜屏障功能障碍[5]。另一方面，胆固醇硫酸盐分解产生胆固醇对皮肤起到屏障作用。当STS缺乏时，胆固醇硫酸盐分解过程被阻断，皮肤的屏障作用受到干扰，pH值下降，中性pH环境下活性最佳的丝氨酸蛋白酶活性被抑制，角质层黏附性增加，进一步使角质层细胞滞留，促进鳞屑堆积[6]，最终导致鱼鳞病发病。XLI可作为一种独立的皮肤病发病，伴有角膜混浊(不影响视力)(约50%)、隐睾症(约20%)、点状软骨发育不良、智力障碍/发育迟滞、癫痫、注意缺陷多动、肿瘤等表现，也可以作为一种综合征发病，如Rud综合征、Conradi综合征、Kallmann综合征等。本例患儿在XLI的基础上伴发育迟滞及EEG异常，与既往文献[7]一致。Gohlke等[8]报道了一对患有鱼鳞病、精神发育迟滞和癫痫的单卵双胞胎，其Xp22.3片段缺失(包括STS基因，未包括其他致病性基因)；李善宗等[9]报道我国3组伴有植物神经癫痫发作的鱼鳞病家系患者，但没有进行完善基因检查。本例表现为鱼鳞病，幼时有热性惊厥病史，并伴有EEG异常，需注意日后是否出现癫痫。Van Esch等[10]发现4例患有精神发育迟滞的XLI患者有1.5 Mb片段微缺失，此缺失片段包括VCX3A和VCX基因；另1例具有精神发育迟滞和遗传性易位(X；Y)(p22.31；q11.2)的XLI患者的X染色体缺失8.0 Mb，导致4个VCX基因缺失和2个VCY重复。这些提示VCX3A在XLI患者精神发育迟滞中可能有一定作用，因此作者提出了VCX/VCY团队依赖机制，用于评定XLI患者的精神损害发生率。有文献[8,10-13]报道伴有精神发育迟滞患儿常有染色体片断缺失(>1.5 Mb)。但Lesca等[14]报道了1个包含7例Xp22.3缺失引起XLI的男性患者家庭，其片段缺失部分包括VCX3A和VCX基因，仅1例表现为精神发育迟滞，表明VCX3A可能并非为精神发育迟滞的主要因素。本例缺失片段不包括VCX3A和VCX基因，但存在精神发育迟滞，结合既往文献[12]提示STS基因可能起到一定作用。本例患儿目前尚无角膜混浊、隐睾症表现，但需注意定期监测眼底。目前报道本病相关的肿瘤性疾病包括睾丸癌、白血病，该患儿定期随诊尚未发现相关疾病；患儿既往多次热性惊厥、EEG异常，有出现无热抽搐的风险，建议定期监测视频EEG；同时加强皮肤管理，皮损严重可全身应用维生素A、银屑灵或氨甲蝶呤，局部予以增加角质层含水量，去除过度角质层软膏，如尿素霜、维甲酸、水杨酸等；感染部位可外用抗菌素软膏[15]。

该患儿母亲为染色体片段缺失的携带者，父亲为野生型，符合X连锁隐性遗传病的特点。由于STS基因位于X染色体短臂远端Xp22.3，在遗传选择的影响下，女性含短臂缺失的X染色体通常处于失活状态，因而女性携带者多数无临床症状[13]；男性只有一条X染色体，为半合子，因此X染色体发生畸变通常导致较为严重的临床表型。临床上可以依据基因测序结果进行遗传咨询和产前诊断[3]。