张 文， 陈姝延， 吕婷婷， 尤 红

首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心， 国家消化系统疾病临床医学研究中心， 北京 100050

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以肝内非化脓性小胆管破坏为主要特征的自身免疫性肝病[1]。小胆管炎症、小胆管的进行性缺失造成了胆汁淤积，严重胆汁淤积可引起钙和维生素D吸收障碍、高胆红素血症，损害成骨细胞功能，使骨形成减少，进而导致骨质疏松[2]。

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种常见的全身性骨骼疾病，以骨量低、骨脆性增加及骨折风险增加为特征。OP可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。骨质疏松性骨折是老年患者致残和致死的主要原因之一，故应尽早诊断和防治OP，减少骨折的发生[3]。

研究[4]发现，与正常同龄人相比，PBC患者发生骨量减少和骨质疏松的风险更大，并且OP增加PBC患者的骨折发生率和患者病死率风险，因此，临床上PBC患者均需常规定期检测骨密度，预防并尽早治疗骨质疏松，避免或减少骨折的发生，提高PBC患者生活质量十分必要。

1 流行病学

既往研究[4]发现PBC患者中合并OP的患病率为20%～52%，骨折发生率为7%～14%，晚期可达20%，在等待肝移植的患者中为22%。2018年美国肝病研究学会(AASLD)发布的最新PBC指南指出，与年龄和性别均匹配的对照组人群相比，PBC患者发生骨量减少和骨质疏松的风险明显增高[5]，其发生骨质疏松的概率是普通人群的3倍[6]。同时，PBC多见于60岁以上的女性患者[7]，而绝经是发生骨质疏松的重要危险因素，绝经后女性PBC患者合并骨质疏松的风险明显升高。PBC 患者骨质疏松发病率随病情进展逐渐增加，大多数晚期 PBC 患者都合并有不同程度的骨病[8]，肝移植术后的患者更易发生OP，且肝移植术后免疫抑制剂的使用会加重患者的骨质疏松[9]。

PBC的年发病率和患病率分别为8.55例/100万例与191.18例/100万例[7]，随着PBC诊断水平的提高，将会存在大量的潜在高风险骨质疏松患者。因此，识别合并OP的高危人群，给予及时诊断和合理治疗显得尤为重要。

2 病因及发病机制

骨质疏松是由成骨细胞和破骨细胞活性失衡引起的。当成骨细胞和破骨细胞之间的平衡被破坏，骨吸收比骨形成发生的更快时，骨量减少，骨质疏松进展。评估骨组织形态计量学的研究[10]显示，PBC患者的四环素双标记减少、骨形成率降低、成骨细胞数量和血清骨钙素均减少，表明成骨细胞功能障碍和骨形成不足是PBC合并OP发病机制的核心。

2.1 骨形成减少 成骨细胞功能障碍是一个由成骨细胞生成减少和凋亡增加引起的多因素过程。血清中刺激成骨细胞生成的胰岛素样生长因子-1和维生素K水平降低，胆红素、胆盐水平升高和纤维黏连蛋白生成改变都可能通过抑制成骨细胞生成和成骨细胞活性导致骨形成减少[10-12]。

PBC患者的胆汁淤积可引起石胆酸和胆红素的升高，降低了一些骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)的表达，下调成骨细胞中成骨转录因子(runt-related transcription factor 2，Runx2)的表达，使成骨细胞的活性、分化和矿化减弱，增加成骨细胞的凋亡，减少骨细胞的形成[13]。

2.2 骨吸收增加 核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)是一种由成骨细胞分泌的可溶性蛋白，它与破骨细胞表面的核因子-κB 受体活化因子( receptor activator of nuclear factor-κB，RANK) 结合，刺激破骨细胞分化，抑制破骨细胞凋亡[14]。骨保护素 (osteoprotegerin，OPG)可作为游离性受体结合RANKL，阻止RANKL 结合RANK，抑制破骨细胞活动[15]。研究[16]发现，PBC患者OPG水平升高，RANKL水平降低，说明在激活破骨细胞时OPG代偿性拮抗RANKL，可知PBC患者的骨吸收增加。

此外，女性患者绝经后雌激素水平降低，雌激素抑制破骨细胞的作用减弱，破骨细胞功能增强，促进骨吸收[17]。PBC患者高发于中老年女性，雌激素水平降低可能是PBC患者合并OP患病率较高的主要原因之一。

2.3 遗传与基因 PBC是一种具有明显遗传易感性的自身免疫性肝病。研究[18]发现OP与PBC的发生可能存在共同遗传易感基因。已有全基因组关联分析研究发现TNFSF11基因和MAPT基因同时与PBC及骨密度相关[19]。此外，上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授团队[20]基于国内PBC队列和两个欧洲全基因组关联分析数据库(n=10 229)，发现了新的PBC易感基因rs170183与骨密度具有较强相关性。该基因变异可能有助于阐明PBC和OP共同表现的机制，仍需进一步研究PBC的遗传结构。

PBC患者合并OP是多种因素共同作用的结果，骨形成减少与骨吸收增加并非孤立存在，遗传与基因因素的作用尚不明确，仍需进一步研究。

3 诊疗现状

3.1 诊断 目前PBC合并OP尚无明确的诊断标准，大多研究将其定义为：临床确诊PBC且符合OP的诊断标准。OP诊断标准主要基于国际公认双能X线吸收法骨密度测量结果[3]。对于绝经后女性、50岁及以上男性，骨密度水平判断通常用T值表示，T值=(实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差。骨质疏松时，骨峰值降低程度将达到或超过2.5个标准差(T值≤-2.5SD)。

此外，还应关注识别PBC患者发生骨质疏松的危险因素，包括严重胆汁淤积、酗酒、吸烟、BMI低于19 kg/m2、绝经早期(45岁以下女性)、继发性闭经超过6个月、脆性骨折家族史和糖皮质激素治疗史(服用5 mg强的松超过3个月)。其中，对于严重胆汁淤积患者，由于胆汁淤积导致肠道维生素D、钙吸收降低，继发性甲状旁腺功能亢进和骨吸收增加，诱导或促进PBC患者骨病的发生，需每年筛查血清钙、维生素D和甲状旁腺激素水平。

3.2 治疗时机 患者明确PBC诊断后即应检测骨密度，初始骨密度正常的患者可开始骨质疏松的预防，并需每2～3年定期监测骨密度[5]。已发生脆性骨折的骨质疏松患者更应积极治疗，以降低进一步骨折的风险[3]。Guaabens等[21]通过对185例PBC患者进行随访观察，发现腰椎T值<-1.5(OR=8.27)和股骨颈T值<-1.5(OR=6.83)是椎体骨折的重要危险因素。因此，当T值<-1.5时，患者发生骨折的风险较高，应考虑采取措施积极预防骨质疏松。

3.3 治疗策略

目前尚无统一公认的方案治疗PBC合并OP患者，治疗经验大多来自绝经后OP的研究。其防治应从多方面入手，包括消除危险因素、预防骨质疏松以及治疗PBC等。常用的OP治疗及预防包括基础治疗及双膦酸盐等药物治疗。

3.3.1 基础治疗

3.3.1.1 锻炼和营养治疗 预防PBC患者合并OP，首先需要控制并尽量避免骨质疏松的危险因素，如鼓励戒酒和戒烟。同时有研究[22]提示绝经后女性长期锻炼可改善其骨密度，因此，患者可尽可能多地进行体力活动和锻炼，以改善脊柱的机能[3]。

同时，根据欧洲肝病学会慢性肝病营养临床实践指南[23]，晚期肝病患者往往存在食欲不振、营养不良的情况，因此应给予均衡的营养支持，以防止PBC患者营养不良的发生。尽管营养支持没有明确的抗骨折效果，但在治疗过程中应该考虑营养方面的因素，以恢复或维持营养状态。总体而言，及早识别和治疗营养不良有可能导致更好的疾病结局，并预防骨质疏松等并发症。

3.3.1.2 维生素D和钙 PBC患者中普遍存在维生素D缺乏。维生素D水平的下降可能表明PBC的疾病进展，因此 PBC患者需要定期检测血清维生素D水平，并适当补充维生素D[24]。美国内分泌学会建议绝经后女性应常规补充钙和维生素D[25]，根据年龄及其他因素，钙的总摄入量应该达到每天1000～1500 mg[26]。 2018年AASLD的PBC指南中建议所有无肾结石病史的围绝经期和绝经期PBC女性患者每日补钙1500 mg和维生素D 1000 IU[6]。我国原发性骨质疏松诊疗指南指出50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1000～1200 mg，维生素D用于OP防治时，剂量可为800～1200 IU/d[3]。一项为期5年的临床研究[27]对女性PBC患者进行了常规的钙剂及维生素D的补充，发现补充充足的钙剂和维生素D的PBC患者，其骨代谢情况与相同年龄女性相似。

3.3.2 药物治疗

3.3.2.1 针对PBC的治疗 熊去氧胆酸(UDCA)被国际指南均推荐用于治疗PBC的安全有效的药物。PBC患者一经确诊，则开始给予UDCA进行治疗。UDCA可促进胆汁的分泌，改善PBC患者的肝生化指标。多项研究[2，11]中可知UDCA可减弱石胆酸与胆红素导致的BMPs与Runx2的下调，促进成骨细胞的分化和矿化，增加成骨细胞的存活率，中和胆红素和石胆酸对成骨细胞的不利影响，可缓解PBC患者的骨质疏松。

对于UDCA应答欠佳的PBC患者，可加用贝特类药物或奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)。贝特类药物可能具有促进成骨细胞的作用[28-30]，但目前尚无关于UDCA联合贝特类药物治疗PBC患者合并OP的临床研究，其防治PBC患者的骨质疏松疗效仍不明确。另外，在一项关于OCA治疗PBC的三期临床试验[31]中，也未发现OCA对PBC患者的骨质疏松具有积极作用。因此，针对PBC的治疗药物对骨质疏松的预防及治疗效果仍有待进一步研究明确。

3.3.2.2 双膦酸盐 双膦酸盐是一种抗骨吸收药物，可增加骨量，降低绝经后骨质疏松骨折的发生率。目前双膦酸盐在PBC患者中疗效存在争议。一项纳入6项随机对照试验共207例PBC患者的研究[32]评估双膦酸盐对PBC患者OP治疗效果，结果显示双膦酸盐对PBC患者的骨质疏松疗效不明确，同时提出有必要进行更多的随机临床试验，评估双膦酸盐治疗OP对PBC患者相关预后的影响。

在多项阿仑膦酸钠干预PBC患者治疗的研究[4,33]中发现阿仑膦酸钠可显著改善PBC患者骨密度，但这些研究纳入患者数量均较少，其结论均需更大规模的研究来验证。

同时，应警惕口服双膦酸盐可能造成的消化道不良反应。有研究[34]提示具有消化道疾病的PBC合并OP患者需谨慎服用双膦酸盐，因口服双膦酸盐可能增加胃炎或食管炎的风险，造成消化道表面侵蚀和出血。因此，PBC患者需依据自身消化道情况，谨慎选择双膦酸盐治疗，以防不良反应的发生。

3.3.2.3 激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT) HRT在预防骨丢失方面是有效的，常用于绝经后女性骨质疏松的治疗。一项随机对照研究[35]纳入18例绝经后女性PBC患者，接受长达两年的经皮激素替代疗法联合维生素D和钙剂治疗，发现治疗组患者的腰椎(P<0.05)和股骨颈(P<0.05)的骨密度显著增加，可知经皮激素替代疗法可能增加PBC患者的骨密度。

雷洛昔芬是第二代选择性雌激素受体调节剂，在骨骼中作为雌激素激动剂发挥作用，减少骨吸收和骨转换，从而增加骨密度。有研究[36]纳入7例绝经后PBC女性，服用雷洛昔芬60 mg/d治疗，研究发现患者在1年后腰椎骨密度有改善(治疗前：0.72 g/cm2；治疗后：0.74 g/cm2，P=0.02)，表明雷洛昔芬在预防PBC患者骨丢失方面有效。

关于HRT的不良反应至今仍存在着较大的争议。尽管其在减少骨吸收方面有效，但其安全性仍有待明确。

3.3.2.4 其他治疗方法 甲状旁腺激素可刺激骨形成，对单纯性OP有效果。降钙素可抑制骨吸收，在临床上用来预防骨坏死。氟化钠可以防止PBC患者中的骨质丢失。然而，甲状旁腺激素、降钙素、氟化钠等对PBC患者骨质疏松的作用以及其安全性仍不明确。

迪诺单抗是一种完全人源化的抗RANKL的单克隆抗体，其治疗效果是基于其抑制破骨细胞分化的能力[37]。美国内分泌学会推荐迪诺单抗作为骨折高危患者和无法使用口服治疗的患者的一线治疗。在一项研究[38]中发现长期迪诺单抗治疗可显著增加自身免疫性肝病患者的骨密度，并且没有任何不良反应。由此看来，迪诺单抗有望在PBC患者骨质疏松的治疗中发挥重要作用。

在一项对11项随机研究、584例PBC患者的系统回顾和Meta分析[39]中，评估了包括双膦酸盐、激素替代疗法、UDCA、骨化三醇和氟化钠在内的多种治疗PBC患者骨质疏松的方法，没有任何一项治疗方法拥有高质量的证据支持。目前的药物大多仅仅关注OP，药物作用主要在于对骨吸收的抑制，并未针对PBC合并OP形成的关键环节，即骨形成的减少。未来的药物研究则可针对合成代谢骨剂以更好地治疗PBC患者的骨质疏松。

4 小结与展望

随着人们预期寿命的延长和慢性肝病治疗的进步，预计管理慢性肝病患者中的骨质疏松和其他骨病的重要性将会增加。近年来针对PBC患者合并OP的临床研究较少，为取得更高等级的临床证据，需进一步开展大规模、多中心的随机对照研究。PBC作为慢性肝病中合并OP的高发人群，一旦发生骨折，不仅严重影响患者的生活质量，还增加了患者的经济负担和病死率，因此识别骨质疏松的危险因素并预防OP具有重要意义。缺乏有效的预防措施和治疗策略仍然是PBC患者骨质疏松面临的最大挑战。未来需要更多针对PBC人群的基础与临床研究，以明确其发病机制以及预防与治疗方案。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明:张文负责文献检索，论文撰写; 陈姝延、吕婷婷负责论文修订; 尤红负责文章结构和关键内容审定，终审定稿。