吕志卿 陈伟荣 张鑫龙

(浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000)

Chan-Evans-Lam 偶联反应自从1998年被发现以来，已经成为过渡金属催化氧化交叉偶联反应用来构建碳-碳键、碳-杂键最有效的方法之一[1-3]，此类反应是在铜盐促进下，杂原子(N、O或S)作为亲核试剂与芳基或是烷基硼酸进行偶联，从而构建碳-杂键。与其他过渡金属(钯、铂、镍)参与的偶联反应比，此反应具有催化剂价格便宜，条件温和，不需要复杂的配体、操作简便等优点[4]，目前，相关的研究报道层出不穷[5,6]，反应机理可能如下：

1-环丙基-4-碘-1H吡唑，是一种磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂类药物的关键原料，而磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂可作为抗癌剂通过激活抗肿瘤免疫反应来攻击癌症，因此，该原料若能实现大批量生产对磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂类药物的研究具有重大的意义。以4-碘-1H吡唑和环丙基硼酸为原料，1-环丙基-4-碘-1H吡唑的合成路线见图2，目前通用的制备方法存在众多弊端，比如反应温度高，时间长，同时，所用的试剂存在着重大的EHS风险隐患，工艺可重复性差，收率低等缺点，BOCK、Meng Wei等[7,8]使用二氧六环做溶剂，在吡啶及4-二甲氨基吡啶(DMAP)条件下，在铜盐的促进下，100 ℃,通氧，反应12 h，可得到60%收率的产物，但是反应中使用到易产生过氧化物二氧六环，反应温度高，在通氧的条件存在着重大的安全风险，Fujihara等[9]通过使用高络合性的有机碱性2,2′-联吡啶，在铜盐的作用下，加热反应，但是反应时间长，需要过夜，并且使用1类溶剂1,2-二氯乙烷，此类溶剂具有强烈的致癌性，为工业化生产避免使用的试剂，Miller等[10]对其进行了改进，用1,4-二氧六环代替1,2-二氯乙烷，在加压的条件下反应，但是收率只有19%。……