严妤函 刘瑜 许波 郭蕾 陈阳希 黄方 钱晓明 万文辉

0 引言

心脑血管疾病是人类最常见的死亡原因，动脉粥样硬化是心脑血管疾病最主要的病理基础，由内皮损伤、动脉炎症、氧化应激、血流动力学改变和血管重塑等因素引起，目前发病机制尚未完全明确，其中血流动力学因素具有重要作用。动脉粥样硬化的发生和发展过程伴随着动脉硬化斑块的形成和血管的狭窄，从而引起血管内局部的血液流速、压力及剪切力等发生改变。临床表明，动脉粥样硬化表现出高度的病灶选择性，常发生在动脉的弯曲、分叉及狭窄部位，动脉粥样硬化的形成和发展过程与血液动力学息息相关[1]。

由于人体实际动脉粥样硬化发展过程的一些真实动态参数较难检测，目前通过计算流体动力学(computational fluid dynamics，CFD)仿真模拟动脉粥样硬化发展过程的病因机制及影响因素是通用的做法[2-8]。邱晓宁等[2]通过数值模拟发现弹性壁面对分叉颈动脉的血流动力学特征具有重要影响，可以更合理地模拟血管内的流动问题；鹿晔等[3]基于CFD分析了血管病变部位的血流流变特性，结果显示病变组织部位受到更大的壁面剪切应力(wall shear stress，WSS)影响，远心端出现二次流动和更大的血压压差，这些特性对血管病变产生了重要影响；Lopes等[4]对已发表的关于颈动脉分叉患者特异性几何形状的血流模拟研究的文献进行系统回顾，展示了颈动脉血流建模、模拟和分析的方法，并确定该研究领域的潜在差距和挑战；Mendieta等[5]利用三维重建的颈动脉几何形状和患者特定的边界条件，应用1个牛顿模型和4个非牛顿模型进行CFD模拟，研究证实，当研究整体流型或WSS描述平均值时牛顿模型的假设是合理的，而当低时间平均壁面剪切力(time average wall shear stress，TAWSS)区域是焦点，特别是严重狭窄的动脉时，非牛顿模型是必要的。许多学者对血管内的流动及引起病变的因素进行了大量分析，表明通过仿真对血液流体动力学进行研究是可行且有价值的。

此外，有不少学者针对影响动脉粥样硬化的几个重要因素进行了分析研究。Piemjaiswang等[9]使用计算模型对血密度、血黏度、血浆黏度和血流低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)浓度进行参数敏感性研究，明确了两种主要血液因素(LDL浓度和血液黏度)对动脉粥样硬化的影响。苏艳平等[10]采用格子Boltzmann方法模拟狭窄颈动脉修复前后的流场，分析了二维不对称动脉分叉血管中容易发生动脉粥样硬化的动力学机制；张毅卓等[11]验证了格子Boltzmann方法颈动脉模拟算法对颈动脉狭窄后段血液流动研究的有效性；谢艳辉[12]对不同程度冠状动脉狭窄对血管血流动力学的影响进行了研究，发现中、重度狭窄的远心端可见血流动力学特征表现为明显的血流涡流，此类变化可能会导致血管动脉粥样硬化的进一步发展。然而，上述大部分学者均针对颈动脉和冠状动脉，而对颅内动脉的研究较少，相关研究无法为颅内动脉粥样硬化的形成机制、影响因素以及预测转归等方面提供指导。因为，颅内动脉数量众多、多级分支、分叉类型不一，形成粥样硬化后狭窄度、分叉角度、斑块尺寸等影响参数变化较大，血管内的流体动力学参数也有明显变化，不同部位的动脉硬化、斑块形成，会导致不同程度的颅内血液循环障碍，引起脑缺血发作、缺血性脑卒中等，具有高致残率、高死亡率。

因此，本文采用宏观CFD模拟软件重点研究颅内动脉血管的分叉角度、对称分支动脉的狭窄度、不对称分支动脉的狭窄度、斑块的长度这些因素对颅内动脉粥样硬化的形成和生长影响，从血液流体动力学角度去分析动脉粥样硬化的影响机制，为探索颅内动脉粥样硬化的形成机制、影响因素以及预测转归等方面提供有用的信息，为临床医学的颅内动脉粥样硬化的发生率提供一定的预判依据。

1 模型和方法

1.1 几何建模

考虑到从定性角度分析二维与三维结果之间的影响规律差异不大，本文在研究狭窄度和分叉角度对颅内动脉的粥样硬化影响时，对实际的模型进行简化，如图1所示。

图1 动脉狭窄-分叉模型Figure 1 Arterial stenosis-bifurcation model

颈内动脉、大脑中动脉是颅内两条重要血管。丁金立等[13]曾运用脑动脉血管三维重建计算得出颈内动脉直径为3.82～5.64 mm，大脑中动脉血管直径为2.31～3.83 mm。张洪军[14]研究证实脑部深处发生动脉硬化、梗死的受累动脉直径多在3～4 mm。为此本模型中暂时设定的主支动脉截面直径为D1=3.6 mm，分支动脉截面直径为D2=2.4 mm，为了避免出口处回流导致血液流动不充分，动脉长度大于10倍截面直径，理想模型暂设定主支动脉长度为L1=40 mm，分支动脉长度为L2=30 mm。

狭窄处的截面直径设为d，定义狭窄度λ=(D2-d)/D2，即无狭窄时的直径减去最小狭窄截面直径，再与无狭窄时的直径之比(λ=0时，血管内无狭窄；λ=1时，血管被完全堵塞)。定义非对称的两个支路狭窄度的比值为φ=λ1/λ2，其中λ2=0.5为固定值，改变λ1。分叉角度为α，动脉实际模型的分叉角度集中于45°～135°[15-16]。考虑斑块尺寸的影响因素，主要改变不同的斑块长度。因此，本文研究的工况见表1。

表1 分叉角度和狭窄度参数Table 1 Bifurcation angle and narrowness parameters

1.2 有限元数值模拟

本文选用Gambit建立模型并进行网格划分，利用ANSYS 15进行数值模拟，使用单精度求解器进行求解。定义血液材料参数如下[17]：黏度0.004 Pa·s，密度1 060 kg/m3。血液视为不可压缩牛顿流体，血管壁简化为刚性壁面，局部血流可认为恒温，属于绝热层流，遵守质量和动量守恒定律。考虑到血液流动速度有一定的波动范围，而本文重点关注流速的变化规律，而不是具体数值，所以设置参数速度比ε(血液瞬时速度与血液入口初始速度的比值)。计算区域入口边界条件为速度入口，设定入口流速0.17 m/s，出口边界条件为自由出流。求解控制采用非稳态数值计算，时间步长为0.002 s，迭代500步，总计1 s。压力速度耦合相为SIMPLE，各物理量的收敛标准为二阶迎风差分格式。

数值计算的准确度与网格数量有关，以分叉角度60°，无狭窄为例，分别计算网格数为4.7万、13.5万和38.6万3种条件下的相对标准方差，结果表明误差分别为3.2%、0.2%，综合考虑计算量和模拟结果的准确性，模型选用13.5万左右网格数进行计算。

2 结果

2.1 模型验证

为了佐证本文采用的模型和方法的合理性，课题组采用与文献[18]相同的条件，分别计算了分叉角度为60°，斑块长度1 mm，狭窄度分别为0和0.8时的剪切力，见图2。可以发现，λ=0和λ=0.8时剪切力的最大值分别为0.529 Pa和0.693 Pa，剪切力峰值增加了31%，文献[18]中在狭窄度0.8时剪切力峰值增加了30%左右，两者差距甚小，表明本文选用的模型和方法是可靠合理的。

图2 狭窄度为0和0.8时的剪切力分布Figure 2 Shear force distribution at narrowness of 0 and 0.8

2.2 分叉角度的影响

本文研究分叉角度的影响时由于设置血管管壁光滑且平直，血管内并未形成任何的斑块或者是潜在的动脉粥样硬化形成点。血管内压力最小值、速度比最大值和剪切力最大值随分叉角度的变化情况见图3。从图中可知，分叉角度对速度比最大值和剪切力最大值基本没有影响作用，而对压力最小值影响较小，最大振幅不超过5%。因此，结果表明在未形成动脉粥样硬化板块，且在分叉角度集中于45°～135°的范围内时，颅内动脉血液流体动力学参数受分叉角度的影响较小，单纯从血液流体动力学参数角度分析，发现分叉角度并不会直接影响颅内动脉粥样硬化的形成。

图3 分叉角度对各个参数的影响Figure 3 Effect of bifurcation angle on each parameter

2.3 狭窄度的影响(对称狭窄)

本文重点分析了狭窄度对最小压力、最大剪切力和速度比最大值的影响，结果见图4～图6。图中结果再次表明不同狭窄度的情况下，血液流体动力学参数(最小压力、最大剪切力和速度比最大值)与分叉角度仍然没有太大的影响关系。从图4中可见，最小压力随着狭窄度的增加而下降，当λ从0增加到0.5、0.67和0.75时，最小压力分别下降了1.6 Pa、1.8 Pa和3.6 Pa，表明在狭窄度越接近1的时候，最小压力下降幅度越大。

图4 狭窄度对最小压力的影响Figure 4 Effect of stenosis on minimum pressure

从图5中发现在狭窄度较小时，狭窄度对最大剪切力的影响很小，但是当狭窄度增大到0.75(换算成三维，血管内狭窄面积占整个血管截面积的93.75%)时，最大剪切力有了提升，比狭窄度为0时增大了0.025 Pa，提升了5%。

图5 狭窄度对最大剪切力的影响Figure 5 Effect of stenosis on maximum shear force

图6结果表明速度比最大值随着狭窄度的增大而增大，当λ从0增加到0.5、0.67和0.75时，速度比最大值分别上升48%、1.2倍和1.9倍，并且随着狭窄度越接近1时，速度比最大值的增长幅度越大，与最小压力的规律相反，符合流速与压力成反比的规律。

图6 狭窄度对最大ε的影响Figure 6 Effect of stenosis on maximum ε

整个模拟结果表明狭窄度越高，剪切力越大，对血管壁的组织破坏越严重，此处越容易造成脂肪堆积和生长，也就越容易形成动脉粥样硬化。因此，需要重点对血管内存在狭窄的地方提高警惕，随时关注此处的狭窄度变化。狭窄度较低时对于血液流动影响不大，但是如果不注意治疗或预防，狭窄度会逐渐增大，当到达某个临界值时，血流流动参数就会发生突变，此处将极易发生血管栓塞或堵塞。

2.4 狭窄度的影响(非对称狭窄)

本文定义的非对称两个支路狭窄度的比值φ越大，表明两个支路非对称狭窄度的差距越大。图7列出了φ对最小压力、最大剪切力和速度比最大值的影响规律。随着φ的增加，3个参数均逐渐增加，并且φ越大，增加的幅度越大。其中剪切力最大值是在φ=1.6时有个大幅的提升，在此之前随着φ的增加而变化较小。结果表明血管内两条支路的狭窄度差异越大，越危险，且危险主要存在于狭窄度更大的支路。

图7 φ对各个参数的影响Figure 7 Effect of φ on each parameter

2.5 斑块尺寸的影响

斑块尺寸的影响主要来自于斑块的长度和斑块的厚度，而斑块的厚度与狭窄度有重合的意思，因此这里的斑块尺寸影响因素主要考虑斑块长度对各个参数的影响作用，结果见图8。结果表明随着斑块长度的增加，压力最小值呈线性增加，速度比最大值则逐渐增加，后趋于平缓，而剪切力最大值则是逐渐下降，且下降趋势也趋于平缓。因此，对于长度较短的斑块要引起重视，此处更容易产生较大剪切力和造成血管壁破损，从而加速动脉粥样硬化。

图8 斑块长度对各个参数的影响Figure 8 Effect of patch length on each parameter

3 讨论

颅内动脉粥样硬化是缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作患者中的首要致病因素，发生率约为33%～50%[19]。颅内动脉粥样硬化会导致脑动脉管壁增厚变硬、管腔狭窄甚至闭塞，从而引起供血动脉血流减少或中断、脑组织缺血或梗死。动脉粥样硬化的发展始于受累动脉管壁内膜，由初步的脂质成分蓄积，纤维组织的增生、钙化，动脉管壁逐渐增厚变硬、管腔面积缩小、失去组织弹性。目前发病机制尚不完全明确，有脂质浸润学说、炎症反应学说、氧化应激学说、内皮损伤学说、血流动力学变化学说等[20]。由于动脉硬化的发生有高度选择性，常出现在血管弯曲部位、分叉处，持续的动脉硬化可导致动脉斑块的形成，病变部位的血流动力学状态、侧支循环的程度、下游的血流灌注损伤，均能一定程度上反映缺血风险。

血流动力学因素在动脉粥样硬化的斑块形成和进展中的作用逐渐成为近几年的研究热点[21]。动脉粥样硬化的血液流动规律以及各种血流动力学指标可以通过计算流体力学获得。本文研究发现在血管内并未形成任何的斑块或者是潜在的动脉粥样硬化形成点时，在分叉角度集中于45°～135°的范围内，颅内动脉血液流体动力学参数受分叉角度的影响较小，单纯从血液流体动力学参数角度分析发现分叉角度并不会直接影响颅内动脉形成粥样硬化的形成。且相关研究[16]表明分叉对侧的速度停滞区对于斑块形成也存在促进作用，但是低剪切力和压强没有随角度增大而变化，表明动脉粥样硬化其发生率与分叉角度之间没有必然关系。

另有研究[22]显示，WSS对动脉血管出现粥样硬化斑块与狭窄等病症发生有重要影响。过高的WSS则可能导致动脉粥样斑块的不稳定，从而造成斑块的破裂、脱落以及血管栓塞。本文的研究发现对称分支动脉狭窄度越大，或者不对称分支动脉的狭窄度比值越大，或者斑块长度越短，均引起血管壁剪切力越大，越容易造成血管内壁损伤、脂质在此处沉积、平滑肌细胞和纤维基质成分增生，造成动脉粥样斑块的不稳定，加速动脉粥样硬化。此外，斑块长度越短，速度比最大值越小，表明血管流动较慢，进一步证明此病症下容易出现血液分子沉积现象。

本文研究发现狭窄度较低时对于血液流动影响不大，但是如果不注意进行治疗或预防，狭窄度会逐渐增大，当到达某个临界值时，血流流动参数就会发生突变，此处将极易发生血管栓塞或堵塞，与文献[18]结论相一致。本文初步研究了颅内动脉粥样硬化引起的血流动力学参数变化，建立的模型与实际颅内血管的复杂性虽不完全一致，但不影响基本血流动力学的研究。随着医学影像技术和流体力学的发展及融合，后期希望进一步结合实际影像学资料，构建实际血管模型作为研究载体，进行生物力学参数测定，提高研究的准确性、科学性。

4 结论

本文建立了颅内动脉血液流动的二维模型，采用CFD方法重点模拟研究了分叉角度、对称分支动脉狭窄度、不对称分支动脉狭窄度和斑块尺寸对颅内动脉粥样硬化的影响作用，通过血液压力、流速和剪切力等血液流体力学参数对比分析各因素对颅内动脉粥样硬化的产生及发展过程的影响机制。结果表明分叉角度对血液流体力学参数的影响较小；对称分支动脉狭窄度越大，血管内流速越大，压力越小，剪切力也越大，越容易造成血管内壁损伤，加速动脉粥样硬化；不对称分支动脉的狭窄度比值越大，血液流体力学3个参数均增加，表明分支动脉狭窄度差距越大，越容易加速动脉粥样硬化；斑块长度越短，最大剪切力越大，表明短且窄的斑块越危险，要提前引起重视。本文利用血流动力学参数的评估研究，为探索颅内动脉粥样硬化的形成机制、影响因素以及预测转归等方面提供有用的信息，为动脉粥样硬化的预警、诊断及选择合适的血管内治疗等提供一定的指导作用。