陈锦锋 马瑜婷

砷剂治疗疾病在中国已有逾2000年的历史，近年来，其在肿瘤治疗领域的应用受到广泛关注。砷剂与细胞中多种生物分子的巯基以及蛋白质中的半胱氨酸残基有很高的亲和力，而这些蛋白大多参与胞内氧化还原状态的调节。因此，砷剂暴露会导致胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成和累积，进而触发多种应激反应和死亡方式，包括氧化应激、自噬、凋亡、程序性坏死、焦亡、铁死亡等[1-5]。抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸能阻断三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）诱导的细胞死亡，提示ROS 是关键触发因素[6]。细胞死亡过程能引发肿瘤抗原的暴露，并伴随着一系列“危险信号”分子（又称cell death-associated molecular patterns，CDAMPs）的释放，引发肿瘤细胞“抗原性”与“佐剂原性”的双重提升，有助于增强肿瘤细胞的“免疫原性”[7]。目前，ATO 诱导的细胞死亡是否能影响肿瘤细胞的免疫原性尚未明确。本文主要总结ATO 的临床应用现状和发展瓶颈，分析ATO 可能诱导的多种细胞死亡方式，及其相互调控的分子机制，并就ATO 用于肿瘤免疫治疗的新策略及可行性进行探讨和展望。

1 砷剂治疗肿瘤的概况

上世纪70年代以来，张亭栋、马军、陈竺、王振义等国内多位医学专家先后在ATO 治疗急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的疗效和机制探索中获得重大突破。多项国内外研究证实，ATO 对原发性和复发性APL 患者的完全缓解率（complete response，CR）可达85%～90%，且5年生存率较高[8]。鉴于其良好的临床治疗效果，ATO 相继被美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局批准用于APL 的治疗[9]。

ATO 在APL 治疗上的成功为其他类型血液肿瘤的治疗提供了理论依据。……