张效溥 向川

0 引言

术后假体周围感染(periprosthetic joint infection，PJI)是关节置换手术最为严重的并发症，也是骨科医生面临的一大难题。目前在治疗PJI中最为常用的方法是行两期翻修术，第一阶段取出假体，清创后植入抗生素负载的骨水泥间隔物，同时静脉输注病原学检测敏感的抗生素治疗，然后待感染控制后再植入新的假体。根据文献报道，完成二期翻修后，其感染控制率大多在80%～95%之间[2-3]，二期翻修在治疗PJI时常常可以获得满意的临床疗效。但在实际临床工作中，由于各种各样的原因，此时二期的假体植入经常无法按计划进行，临床医生有时会选择保留间隔物作为一种治疗方案。为此人们逐渐开始关注保留间隔物的临床疗效。包括间隔物的种类选择，保留后的关节功能，并发症的发生情况等。

本文拟采用文献检索方法对保留抗生素骨水泥间隔物的种类、材料属性、保留间隔物的临床疗效等进行综述，最后对保留间隔物作为假体周围感染治疗的可行性进行阐述。

1 抗生素骨水泥间隔物的发展现状

在骨科手术中，骨水泥已经被证实在稳定假体、填补感染形成的死腔方面具有临床疗效。自1970年Buchholz和Engelbrecht首先描述了骨水泥与抗生素之间的关系，随后抗生素骨水泥(antibiotic-loaded bone cements，ALBC)不断被证实其在治疗骨科感染方面的疗效十分显著。ALBC是将骨水泥粉剂与抗生素以特定比例混合均匀后制成念珠及人工关节形状，然后被安置于人体感染部位，通过ALBC不断地洗脱血清及炎性液体，释放高浓度的局部抗生素，从而达到去除感染的目的[4]。ALBC被广泛应用于慢性骨髓炎、骨折及关节置换术后感染的治疗，但ALBC能否长期留存人体内，还需要考虑这种材料的生物力学强度、生物毒性及生物降解度等因素。

1.1 ALBC的种类选择

临床应用比较广泛的有聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)骨水泥、磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)及其他复合骨水泥材料[5]，PMMA的机械性能较好且在体内不可降解，CPC虽然生物相容性较好，但其在体内吸收速度缓慢，不利于骨组织长入，因此目前临床应用最多的是PMMA。PJI患者细菌培养阳性率较低，且细菌极易产生耐药性，PMMA中负载的抗生素要求其抗菌谱广，热稳定性、水溶性好。万古霉素和庆大霉素是ALBC中使用最多的抗生素，二者也可以联合使用。

1.1.1 ALBC的材料特性

在长期应用中发现PMMA具有化学结构稳定，生物力学性能优秀的特点。而ALBC的洗脱性能及机械强度是能否长期留存体内的关键。ALBC的洗脱性是指其能否稳定、持续地释放局部抗生素，洗脱性受骨水泥表面性质、多孔性及抗生素品种、数量的影响。研究证实除氨苄西林、头孢吡肟等β内酰胺类抗生素外，大多数抗生素复合PMMA后均具有良好的洗脱性。ALBC的生物力学强度决定患者术后可以负重的程度，Gálvez-López等[6]的研究采用了11种不同的抗生素加入PMMA中，结果显示不同的抗生素对于骨水泥的机械强度没有影响。另有研究结果则显示不同抗生素与骨水泥混合会显著降低骨水泥的抗压强度，但抗生素质量分数不超过10%时，ALBC的抗压强度仍可达到行业标准。ALBC的材料特性为长期存留于患者体内提供了良好的基础。

1.1.2 ALBC的生物毒性

想要长期保留抗生素骨水泥间隔物，不仅要考虑材料本身的机械强度，更重要的是其是否对人体有害。郭新辉等[7]通过急性毒性实验、全身亚急性毒性实验等验证了PMMA材料具有轻度的细胞毒性，但与CPC混合后其具有良好的生物安全性，无毒性及致敏性。Diken等[8]的研究使用了纳米复合材料[羟基磷灰石(nHAp)]复合的PMMA，证实了植入材料对身体没有毒性作用。高山等[9]的研究中通过对细胞活力的计算，所有组分骨水泥均无细胞毒性，且加入甲基丙烯酸羟乙酯 (hydroxyethylmethacrylate，HEMA)可明显提高组中细胞活力。PMMA的长期研究证实了其具有良好的生物安全性及生物相容性，抗生素的负载不会改变其化学性质，ALBC作为最终治疗手段保留于人体是安全的。

1.1.3 ALBC的生物降解度

PMMA不可降解的特性是其一大特点，其作为惰性材料，制作成间隔物后长期留存体内长久磨损后会产生大量骨水泥颗粒，激活巨噬细胞导致骨溶解，容易出现接触界面吸收、松动的现象，其可能会加重骨缺损，进而造成松动、脱位等情况。Dall’Oca等[10]研究了PMMA和β-磷酸三钙(β-TCP)复合骨水泥后发现植入物边界没有炎症和骨吸收，并且可见新生的骨组织。新型的多孔PMMA材料拥有比传统PMMA更适合骨长入的孔径大小，其加入纳米级磷酸三钙颗粒，团聚的颗粒降解后仍可形成满意的多孔结构。ALBC的界面磨损是其长期留存人体的最大阻碍，现有的研究仍无法完全解决这一问题。其长期应用的可靠性仍需进一步的研究。

ALBC的优势在于制作成本较低，方法简便，其强度与正常骨组织接近，可以在替代假体时最大程度减缓骨缺损的进展，其机械强度及生物毒性也被证实是可靠的。但摩擦界面的骨吸收现象仍是亟待解决的问题。越来越多复合骨水泥的研究，使得未来将会有更多可以长期留存体内的ALBC材料供临床医生选择。

1.2 间隔物种类的选择

目前抗生素骨水泥间隔物主要有关节型与非关节型。其区别在于能否与关节之间产生正式连接。

1.2.1 关节型间隔物

关节型间隔物是指间隔物的设计允许间隔物与关节面之间可以产生运动，可以通过术前预制、术中自制及模具制作。对于骨缺损较少的患者，应当使用关节型间隔物。术中自制抗生素骨水泥间隔物成本相对较低，并且可以根据患者的解剖情况调整间隔物的大小，也可以使手术医生轻松调节间隔物中抗生素的种类和剂量[11]。但也有文献报道在髋关节翻修中由于头颈比大以及无法将间隔物充分固定到股骨近端，进而发生脱位和骨折[12]。关节间隔也可以在手术中使用模具系统来构建，髋关节模具是最典型的的设计之一。

1.2.2 非关节型间隔物

非关节型间隔物是指放置的间隔物在股骨与髋臼、胫骨与股骨间不提供正式连接，由ALBC材料尽可能填充关节间隙。其潜在的优势在于当有严重的骨缺损时，其拥有更大的表面积、更快的抗生素洗脱速率和拥有与相邻骨组织最小的压力，可以最大限度地减少直接作用于周围骨骼的应力。然而使用非关节型间隔物会导致肢体的短缩和周围软组织的挛缩。在髋关节手术中由于股骨近端和髋臼缺乏应力，也可能导致骨质减少，进而带来术后稳定性差的隐患[13]。

1.2.3 个性化间隔物

随着3D打印技术的日趋成熟，其应用范围也越来越广。王宏等[14]建立了个性化的膝关节股骨侧假体，通过有限元分析屈曲过程的应力分布情况，得到满意的临床疗效。孙海滨等[15]使用3D打印技术为6例患者制作临时间隔物，均获得了良好的关节功能。周广福等[16]的研究对比了3D打印与非3D打印间隔物在假体感染翻修中的疗效，3D打印组术后功能评分明显优于对照组。3D打印技术制作的模具可以较完美地复制患者尤其是骨缺损患者的关节，其相应拥有了更好的防止关节囊挛缩及减少骨丢失的能力[17]，个性化的间隔物可能会成为日后间隔物制作的一个趋势。

关节型与非关节型间隔物均有其适用的临床类型，其最终目的均为提供高浓度的局部抗生素，促进感染的根除。关节型间隔物保留了关节的活动度、维持了软组织张力、并且可以降低术后脱位的风险，但其应用于严重骨缺损或外展肌力薄弱的患者时极易导致关节的不稳定。非关节型间隔物不仅拥有更好的抗生素洗脱速率，也可以保护骨缺损，固定周围软组织，但其要求患者不负重，导致了废用性骨质疏松及肢体的短缩。由于间隔物的尺寸/几何形状、制作方法、抗生素剂量、感染治愈的标准的不同，比较最终的临床治疗效果是比较困难的。但关节型间隔物不断的发展及3D打印技术的应用，可以为患者带来显而易见的好处。而巨大骨缺损将会是非关节型间隔物的最主要适应症。

2 保留抗生素骨水泥间隔物的临床应用现状

大量的研究逐步证实了抗生素骨水泥在治疗骨科感染方面的疗效[18-19]，与口服或静脉输注抗生素相比，抗生素骨水泥可以释放高浓度的局部抗生素，且具有较低的血清浓度水平，以及降低了全身应用抗生素的毒性作用。骨水泥间隔物的使用，可以保持骨量和软组织的张力、减少软组织挛缩、改善患者功能，简化假体再植的难度[20]。

关于移除间隔物行二期翻修手术的时机，文献中尚没有一致的意见。Bernard等[21]的一项前瞻性非随机对照研究认为6周的抗生素治疗足以控制假体周围感染，而Vielgut等[22]发现间隔4～11周行二期手术的患者有着更低的再感染率。随着时间的推移，抗生素浓度的降低可能会有利于间隔物局部细菌的增殖和假膜的形成，而生物膜中细菌对抗生素的抵抗力是正常的1 000倍[23-24]。但也有研究者报道了保留间隔物长达76个月的患者没有显著的不良反应[25]。目前，对于保留抗生素骨水泥间隔物的长期疗效尚无共识。

2.1 保留间隔物的关节功能

患者保留间隔物的主要原因有对关节功能满意、没有疼痛、无法耐受二次手术、医疗条件的限制等。由于关节型间隔物的广泛应用以及3D打印技术的逐渐成熟，使得患者在间隔期获得了较好的关节功能。Choi等[26]的一项回顾性研究报道了对18例保留了间隔物患者的随访结果，其中11髋7膝，采用Harris髋关节评分、膝关节社会评分、膝关节功能评分，平均分值为92分、88分、88分，随访时间为13～78个月。研究结果显示所有的患者均能在没有辅助设备的帮助下行走，关节功能令人满意。Lyons等[27]采用二期翻修的策略治疗了55例膝关节PJI，其中有20例保留了间隔物，发现保留间隔物组较完成两期翻修组有着更好的膝关节活动度(ROM，100 VS 95，P=0.053)和更高的膝关节评分(KSS，93 VS 82)，其中后者的差异无统计学意义。作者认为保留间隔物不会延长活动限制，如果在临床表现良好，放弃第二阶段仍然可以取得良好的治疗效果。多数的研究表明保留间隔物可以取得良好的关节功能，二期翻修因其多次的手术创伤可能带来更严重的瘢痕挛缩，且二期植入新的假体仍有潜在的感染风险。随着间隔物制作的日趋成熟，越来越多的患者选择了保留抗生素骨水泥间隔物。

2.2 保留间隔物的再感染风险

过往的研究认为，抗生素骨水泥会在短时间内释放较高的局部浓度，之后抗生素释放的浓度处于压抑菌状态。体外实验表明压抑菌浓度的抗生素会引起细菌变异和耐药性的产生[11,28]，从而导致难治性的关节假体感染。在Stephen等[29]的一项回顾性研究中纳入了308例THA术后和798例TKA术后发生PJI的患者，其中17例保留了髋关节间隔物，34例保留了膝关节间隔物。两年的随访结果显示髋部累计再感染率7%，膝部累计再感染率13%，其再感染率与完成二期翻修的再感染率相当，且在细菌培养的表现也相似。Choi等[26]的回顾性研究在对保留间隔物患者平均42.7个月(13～78个月)的随访后也认为可以保留间隔物而不会带来更高的再感染率。Lyons等[27]在使用低摩擦抗生素间隔物治疗膝关节PJI的治疗中有40%患者选择保留了间隔物，植入间隔物的平均寿命达到了3.3年，作者认为与完成二期翻修相比，保留间隔物有着同等甚至更高的感染清除率。现有对于保留间隔物再感染风险的研究大多认为其不会引起患者更高的感染风险，但是现有保留间隔物的患者主要原因仍是身体无法耐受进一步的手术，这反映了这个患者群体的医疗脆弱性，在随访期间的死亡发生率较高[30]。由于大多数研究纳入的样本量都普遍偏小，会对研究结果的可信程度产生一定的影响。

2.3 保留间隔物的并发症

二期翻修虽然取得了令人满意的感染控制率，但许多文献报道了间隔期的并发症发生率较高，髋关节PJI常见的并发症有间隔物松动、脱位、断裂等[31]，膝关节PJI的常见并发症有股骨髁上骨折和间隔松动、脱位。这些并发症的发生原因较为复杂。

2.3.1 间隔物的机械松动与脱位

间隔物松动与脱位的发生在髋关节中更为常见，其发生很可能是因为骨科医生植入间隔物的目的首先是给药，控制感染，其次才是稳定性。股骨柄部的下沉会导致肢体长度和股骨偏移的改变，对髋关节生物力学的有害改变导致磨损加速、骨溶解、脱位和疼痛[32-33]。研究表明，未使用真空保存的多孔骨水泥，以及在水泥中混入抗生素剂量的变化，都增加了骨水泥从宿主界面松弛的倾向[34-36]。但是不同种类的抗生素在改变骨水泥机械性能方面没有显著差异[37]。间隔物脱位的发生还与不牢固的股骨近端固定、间隔物前倾角较小、有严重的骨缺损、间隔物头臼不匹配、间隔物头部的几何形状(头颈比、偏心距)、关节周围软组织丢失(臀中肌缺失)、占位器近端固定不牢、初次置换为水泥柄等因素有关。

间隔物机械失效的发生率，不同文献差异较大。Lyons等[27]的研究中保留髋关节间隔物组的松动在1年和4年的累计发生率为50%和71.9%，大部分的松动为股骨间隔的渐近性下沉。膝关节间隔物组松动的累计发生率在1年和3年分别为56%和86.7%。而在Choi等[26]的研究中，18例患者仅有一例髋部间隔物在植入74月后发生股骨部分无菌性松动。这可能与现有的研究样本较小，使用间隔物的材质和种类的差异，术者对手术的熟练程度等影响因素有关。通过加强间隔物的固定，寻求更合适的占位器头臼匹配程度，寻求更合理的间隔物头部几何形状，可以有效降低间隔物松动和脱位的发生率。

2.3.2 间隔物的断裂和骨折

间隔物的断裂主要也发生在髋关节置换术后PJI，主要原因有术中克氏针选择不当，截骨取感染假体时造成股骨近端支撑骨的缺失、假体缺乏稳定性等[38]，增加骨水泥中抗生素的比例也可能会增加骨折发生的几率[39]。Kaku 等[40]分析了不同金属材料以及该材料在占位器中的不同位置的影响，在髋关节股骨柄发现直径为3 mm的克氏针摆放在间隔物外侧可以承受更大压力。

目前对于保留间隔物的临床应用，许多研究者认为，虽然其再感染率与完成二期翻修的患者再感染率相似，但仍然有着较高的并发症率，这使得在选择保留间隔物时需要密切关注患者的机械故障发生和影像学的改变，二期翻修仍然是处理PJI的首要举措[29,41-42]。但也有研究者认为患者可以在保留间隔物中受益，Cancienne等[43]的研究认为应该把最灾难性的后果定位为患者的死亡，临床研究中可能低估了患者真实的死亡发生率。Zmistowski等[44]的研究中，PJI患者1年死亡率为10.6%，是接受无菌翻修全关节置换术患者的5倍。感染及周围环境的全身性影响常常会导致致命的后果。而患者保留间隔物可以获得满意的关节功能。随着对影响植入失败的因素、发生并发症患者自身特异性的不断研究，也有助于筛选保留抗生素骨水泥间隔物的适应患者[43]。

3 小结

二期翻修作为现今慢性PJI的治疗金标准，取得了良好的治疗效果，保留间隔物仍然是一种较为罕见的治疗办法。但随着ALBC及其复合材料的不断研究，其安全性和有效性被证实是可靠的，ALBC材料的生物力学强度能满足长期留存人体的需要，较低的生物毒性也不会对人体组织及器官产生损害。但与关节界面摩擦导致骨吸收与骨溶解是应用于保留抗生素骨水泥间隔物治疗PJI的一大难题，这依赖于未来更多骨水泥复合材料及其改性的研究。

对保留抗生素骨水泥间隔物患者的随访研究发现保留间隔物可以获得良好的关节活动度和显著的疼痛缓解，且相较与完成二期翻修，其感染复发率没有明显差异。3D打印技术的应用和关节型间隔物的发展日益成熟，未来将会有匹配度更高的间隔物应用于临床，可以预见间隔物的并发症发生率将会显著降低。

在今后的PJI治疗过程中，面对有可能无法完成二期翻修的患者，一期植入间隔物的治疗将会作为最终的治疗办法，在选择间隔物的时候可以尽可能选择关节型间隔物，并在手术过程中将关节稳定放在和控制感染同样重要的位置。但保留抗生素骨水泥间隔物的真实转归还有赖于有特定排除标准的前瞻性研究，以确定可以成功运用该技术的因素。