胡久丽， 王 莹， 姚银辉， 陶晓明， 赵艳武

侵袭性真菌感染（invasive fungal infections）是真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍和炎性反应的病理改变及病理生理过程。米卡芬净是棘白菌素类抗真菌药物，选择性抑制真菌细胞壁中（1，3）-β-D-葡聚糖的合成发挥抗真菌作用，临床用于预防和治疗相关的念珠菌感染。在肝脏中米卡芬净通过儿茶酚-O-甲基转移酶途径缓慢降解。经胆道排泄，主要通过粪便和＜15%的尿液被清除。故认为米卡芬净的药动学（PK）高度依赖于肝脏代谢，但肝功能受损对其影响的研究结果并不一致，因此，本研究根据不同肝功能损伤分级患者的PK/药效学（PD）参数，评估用药方案。并通过蒙特卡罗模拟（Mote Carlo simulation）优化米卡芬净在不同肝功能分级侵袭性念珠菌感染患者中的给药方案。

1 材料与方法

1.1 PK/PD参数

米卡芬净为浓度依赖性抗真菌药物且有较长后效应，抗菌效果以药时曲线下面积（AUC）和最低抑菌浓度（MIC）的比值AUC24h/MIC评价[1]，计算公式为：

f= 1-PBs 为游离药物分数，米卡芬净的蛋白结合率99%，故其f值为1%；dose 为给药剂量；CL表示药物清除率。

研究显示，在健康人群中，米卡芬净的PK参数基本一致，不存在种族差异[2-5]，因此，PK参数源于文献[2]，重度肝功能损伤患者的PK参数源于文献[5]，其肝功能分级均参考Child-Pugh分级标准。米卡芬净在不同肝功能分级患者中的主要PK参数见表1。

表1 米卡芬净在不同肝功能分级患者中的主要药动学参数Table 1 Pharmacokinetic parameters of micafungin in patients with different hepatic impairment

1.2 微生物信息

念珠菌的MIC分布数据来自欧洲药敏试验委员会（EUCAST）数据库（http：//www.eucast.org，检索于2020年2月27日）。见表2。本研究调查的念珠菌包括5种：白念珠菌（Candida albicans）、光滑念珠菌（Candida glabrata）、克鲁斯念珠菌（Candida krusei）、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）、热带念珠菌（Candida tropicalis）。

表2 米卡芬净对常见念珠菌的MIC频数分布Table 2 The frequency distribution of MIC values of micafungin against Candida spp.

1.3 蒙特卡罗模拟

通过PK/PD模型，采用Crystal Ball（版本号11.1.2.4.600， Oracle）对给药方案进行蒙特卡罗模拟，PK参数CL服从对数正态分布，剂量（mg）和f服从均匀分布，MIC服从自定义分布，拟在目标念珠菌属靶值fAUC24h/MIC≥10为抗真菌效果最佳[6]。模拟患者10 000例，以获得达标概率 （PTA）和累积反应分数（CFR）值。PTA和CFR值表示相对应菌株对目标靶值的期望概率，通过下列公式计算：

PTAi为特定MIC下的靶值估计概率；Fi为一定细菌样本量下各个MIC分布概率。因此，本文将达到最高的PTA＞90%或最佳CFR＞90%作为判断在治疗肝功能不全患者感染时米卡芬净的给药剂量合理性。

2 结果

2.1 PTA值

米卡芬净100 mg/d对不同肝功能患者的蒙特卡罗模拟所得不同MIC分布的PTA值见图1，不同念珠菌属的PTA值差距较大。对于克鲁斯念珠菌而言，各种MIC值的PTA＜90%，最大PTA约50%。在近平滑念珠菌中，当MIC≤0.064 mg/L肝功能正常及中度肝功能不全PTA可达到靶值，MIC≤0.016 mg/L重度肝功能不全可达到靶值。对于热带念珠菌，当MIC≤0.064 mg/L，肝功能正常PTA可达到靶值；MIC≤0.032 mg/L，中度肝功能不全及重度肝功能不全患者可达到靶值。对于白念珠菌，当MIC≤0.016 mg/L，肝功能正常PTA可达到靶值；当MIC≤0.004 mg/L，中度肝功能不全可达到靶值，而重度肝功能不全在各MIC值均不达标。对于光滑念珠菌，当MIC≤0.008 mg/L，肝功能正常PTA可达到靶值，当MIC≤0.004 mg/L，中度肝功能不全及重度肝功能不全可达到靶值。

图1 米卡芬净100 mg/d对肝功能不全患者不同MIC值的达标概率Figure 1 Probability of target attainment （PTA） of micafungin at dose of 100 mg/d for treating Candida strains with different MIC values in patients with liver dysfunction

2.2 CFR值

从米卡芬净对不同肝功能患者的蒙特卡罗模拟结果得出，不同MIC值下以fAUC24h/MIC=10为目标的CFR值，见表3。结果表明，米卡芬净对近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌无抗真菌活性；对光滑念珠菌的抗真菌效果不佳；对白念珠菌只在肝功能正常患者达标，有良好抗真菌效果，其他肝功能不全患者中均不达标；对热带念珠菌在各种肝功能状态下均达标，效果良好。

表3 米卡芬净100 mg/d对肝功能不全患者不同念珠菌的累积反应分数Table 3 Cumulative fraction of response （CFR） of micafungin at dose of 100 mg/d in patients with hepatic impairment（%）

3 讨论

米卡芬净是目前常用的棘白菌素之一，是治疗念珠菌病的首选药物，美国食品药品监督管理局推荐治疗成人念珠菌感染的剂量为100 mg/d[7]。对于肝功能正常及不同程度损伤患者，其血浆清除率CL随着肝功能损伤程度升高而升高[2，5]，但研究显示，对于中度或重度肝功能不全患者，在治疗过程中不建议调整剂量[8]。本研究根据米卡芬净PK/PD参数，采用蒙特卡罗模拟分析其在不同肝功能患者中的剂量是否达到目标靶值，从而使患者得到更好的抗真菌疗效。研究结果表明，米卡芬净对热带念珠菌在不同肝功能患者中均能达到目标靶值，预计有良好的抗真菌作用；对克鲁斯念珠菌、近平滑念珠菌无抗真菌活性；对光滑念珠菌抗真菌活性较差，均达不到目标靶值；对白念珠菌只在肝功能正常患者中达到目标靶值。这与Yang等[9]研究报道的抗菌谱相同。

本研究显示，除白念珠菌外，其他4种菌属的CFR值均受肝功能影响不大：若健康人群的CFR≥90%，肝功能不全患者也均能达到CFR≥90%的目标靶值；若CFR值＜90%，均不能达到目标靶值。在表3中可见，米卡芬净对热带念珠菌抗真菌效果良好，而对于光滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、近平滑念珠菌感染建议更换药物治疗。对于白念珠菌，米卡芬净在健康人群中抗真菌效果较好，CFR≥90%，而在中度及重度肝功能不全患者中CFR＜90%。这可能与肝功能损伤可通过改变药物的生物转化、减少胆道内排泄、改变血浆蛋白结合从而改变药物的分布和排泄，导致药物的PK改变相关[10]。因此，对于不同的念珠菌，以及不同程度肝功能不全患者，应考虑剂量调整或者选用其他药物。

虽然，本研究在基于一定的PK和药敏数据基础上应用蒙特卡罗模拟，进行假设分析，便于优化不同肝功能患者在使用米卡芬净治疗不同种类念珠菌病的剂量选择，但本研究结果也存在一定的局限性。首先，研究只考虑了血清药物浓度，其他临床标本如来自痰液等分离菌株的MIC值未获取，导致对于某些感染部位的样本MIC值不通用。其次，真菌的MIC 值源于部分地区和往年数据，不能反映未来菌群发展的趋势及变化。