林志强， 陈婷婷， 吴娜梅

诺卡菌属是腐生需氧的革兰阳性杆菌，绝大多数弱抗酸染色阳性，在世界各地的土壤中广泛存在。1888年由Edmond Nocard首先发现，目前已鉴定出119个菌种，其中54种会引起人类感染[1]。传统的镜下形态学鉴定与生化鉴定很难鉴定到种，需要依赖分子生物学手段（聚合酶链反应、16S rRNA基因测序）进行鉴定。诺卡菌病在全球各地散发，北美、欧洲和澳大利亚的年发病率约为0.375例/10万；男、女比例为3∶1，与工作和环境暴露有关；约60%的患者存在免疫功能缺陷，人与人之间的传播极为罕见。诺卡菌生长相对缓慢，菌落形成可能需要长达2周的时间，易致临床漏诊[2-3]。为提高对诺卡菌感染的认识，本研究对福建医科大学附属泉州第一医院2015年1月—2020年12月收治的诺卡菌感染病例进行临床特征分析，为该病诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月—2020年12月本院确诊诺卡菌病患者的临床资料。纳入标准：具有诺卡菌病相关的临床症状和/或影像学表现，并且临床标本（痰、肺泡灌洗液、血、脑脊液、脓液等）中培养出诺卡菌的患者。播散性诺卡菌病是指感染累及1个以上器官组织和/或血培养出诺卡菌。排除标准：免疫功能正常且无临床症状的患者。

1.2 方法

回顾性分析诺卡菌病患者的人群特征、基础疾病、免疫状态、感染部位、临床表现、微生物检测结果、治疗方案及预后情况。

菌株培养鉴定：标本接种于血平皿，常规培养48～72 h，如无阳性菌生长，则延长培养至7 d甚至更长时间。如平皿上长出白色、橙黄色或淡黄色表面干燥并嵌于平皿生长、有泥土气味的菌落，则高度怀疑为诺卡菌。刮取菌落进行革兰染色和弱抗酸染色，如镜检为小分枝阳性杆菌并且弱抗酸染色为弱阳性，则可确定为诺卡菌属。采用质谱法进行菌种分型。

2 结果

2.1 患者基本情况

10例患者符合纳入标准，男8例，女2例，平均年龄（52.6±39.6）岁。6例患者伴有基础疾病，包括高血压、糖尿病、慢性乙型肝炎、支气管扩张、急性白血病化疗、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。3例患者有吸烟史，1例有饮酒史。见表1。

表1 10例诺卡菌病病例资料Table 1 Clinical data of 10 cases of nocardiosis

2.2 感染部位

肺部感染和播散性感染各4例，单纯脑脓肿和皮肤感染各1例。标本主要来自痰、脓液，血培养和脑脊液培养阳性各1例。3例播散性感染采用质谱法进行菌种分型，分别鉴定为豚鼠耳炎诺卡菌、星形诺卡菌和皮疽诺卡菌。患者症状、体征与感染部位相关，无特异性。见表1。

2.3 治疗及预后

3 讨论

诺卡菌为条件致病菌，细胞免疫对最终控制和清除诺卡菌具有重要意义[2]。多数肺或播散性诺卡菌病患者存在免疫功能缺陷，大多数为细胞免疫缺陷。与诺卡菌感染相关的免疫抑制包括HIV感染、癌症、化疗、糖皮质激素治疗、实体器官移植（尤其是肺移植）、同种异体造血干细胞移植患者、糖尿病、自身免疫性疾病、慢性肺部疾病、任何导致细胞免疫缺陷的疾病[4]。本院3例患者存在免疫抑制，分别是糖尿病、HIV感染、急性白血病化疗；分别呈现皮肤、肺部及播散性感染。7例患者有基础疾病或不良嗜好（吸烟、饮酒）。在McGuinnes等[5]的研究中，免疫抑制患者只占36.1%，酗酒患者占30%，酒精摄入是发病的危险因素。在Steinbrink等[6]的研究中，55.4%患者有吸烟史。提醒对于免疫功能正常但有基础疾病或吸烟、饮酒的患者也需要注意诺卡菌感染。本院患者年龄较轻，大于60岁为3例，而在Huang等[7]研究中，≥60岁患者占62.3%。另外，本院男性患者比例高于其他文献报道[3，7]。

诺卡菌感染诊断的金标准是分离和培养出诺卡菌[3]。诺卡菌会在大多数感染部位（肺部、皮肤和中枢神经系统）产生化脓性坏死，并经常形成脓肿。肺是诺卡菌感染最常见的部位，半数以上肺诺卡菌病患者合并肺外播散，脑是最常见的播散部位，可高达44%，因此建议所有诺卡菌肺炎或播散性感染患者接受头颅影像学检查[2]，以排除颅内感染。肺部感染的致病因素为吸入菌丝气溶胶，常见致病菌为新星诺卡菌，约80%可治愈；脑脓肿的常见病原菌为皮疽诺卡菌，免疫功能正常和免疫功能缺陷患者的死亡率分别为20%和55%；皮肤感染的致病因素为园艺工作、创伤等，常见病原菌为巴西诺卡菌，约100%可治愈[1，4]。皮肤诺卡菌病需区分原发性皮肤诺卡菌病和皮肤受累的诺卡菌感染，前者可表现为皮肤淋巴结病、足分枝菌病及蜂窝织炎[8]。除此之外，诺卡菌还可致角膜炎、骨、关节感染等。本院病例中，4例播散性感染累及中枢神经系统、皮肤。目前宏基因组学第二代测序技术有助于缩短病原学诊断时间[9]。

美国移植学会发布的实体器官移植诺卡菌感染指南对于移植患者诺卡菌感染的经验性治疗建议中，轻中度肺部感染患者首选甲氧苄啶-磺胺甲唑（按甲氧苄啶计算，15 mg·kg-1·d-1，分3～4次给药，口服或静脉给药），次选亚胺培南（500 mg，1次/6 h，静脉用药）联合阿米卡星（10～15 mg·kg-1·d-1，1 次 /d，静脉用药）或头孢曲松（2 g， 1次/12 h，静脉用药）或米诺环素（200 mg，1次/12 h，口服或静脉给药）或利奈唑胺（600 mg，1次/12 h，口服或静脉给药），疗程6～12个月；重度肺部感染、脑脓肿及播散性感染患者均首选亚胺培南联合阿米卡星或甲氧苄啶-磺胺甲唑，疗程分别为6～12个月、接受3～6周静脉给药后至少再口服治疗12个月、9～12个月[10]。澳大利亚发布的诺卡菌病经验治疗指南建议，轻度感染患者甲氧苄啶-磺胺甲唑160～800 mg， 1次/12 h，口服；中度感染患者甲氧苄啶-磺胺甲唑 160～800 mg，1次/12 h，口服联合头孢曲松 2 g，1次/d，静脉滴注或利奈唑胺 600 mg，1次/12 h 口服；重度感染患者甲氧苄啶-磺胺甲唑 320～1 600 mg，1次/12 h，口服或静脉滴注联合利奈唑胺 600 mg，1次/12 h，口服或静脉滴注联合阿米卡星 20 mg，1次/d，静脉滴注或亚胺培南 500 mg，1次/6 h，静脉滴注或美罗培南 2 g， 1次/8 h， 静脉滴注[11]。对比美国与澳大利亚指南可见，对于肺部感染或播散性感染的联合治疗方案，美国指南首先推荐的是甲氧苄啶-磺胺甲唑联合亚胺培南。来自美国医院的研究显示，诺卡菌对亚胺培南的耐药率为30%[12]，而澳大利亚的2项研究则显示，诺卡菌对亚胺培南的耐药率分别为52%、55%[5，13]。另外，美国有研究显示11例初始治疗效果不佳的患者，改用利奈唑胺治疗后均治愈或改善，但5例出现骨髓抑制，2例出现周围神经病变[14]；另一项研究显示19例肺移植的患者，肌酐清除率中位数为56 mL/min，15例（83%，15/18）接受利奈唑胺治疗，利奈唑胺用药的中位时间是21 d，10例（67%，10/15）患者由于药物不良反应停用[15]。而澳大利亚的研究则显示，利奈唑胺组与非利奈唑胺组相比不良事件的发生率无显著差异，这项研究影响到澳大利亚指南的制定[13]。

亚胺培南在碳青霉烯类中显示出良好的活性，美罗培南的抗菌活性为亚胺培南的1/4，厄他培南的活性仅为亚胺培南的1/16，因此厄他培南不应作为治疗诺卡菌病的替代药物[17]。在体外，大多数致病诺卡菌对阿米卡星敏感，但考虑潜在的耳毒性和肾毒性，主要与亚胺培南联合用于重症诺卡菌病。米诺环素对诺卡菌的抗菌活性不确定，因此应参照药敏结果选用。不建议作为一线用药，可单独或联合用于轻至中度肺部感染或皮肤感染，200 mg，1次/12 h（静脉或口服用药）可在脑脊液达到足够浓度。第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）脑脊液浓度高，通常与其他药物联合使用；皮疽诺卡菌、假单胞巴西诺卡菌、南非诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌对头孢菌素耐药。喹诺酮类药物中，莫西沙星与环丙沙星相比，对诺卡菌有更好的抗菌作用；奈诺沙星对诺卡菌的MIC最低；使用喹诺酮类药物应谨慎，可能引起严重的不良反应，包括肌腱断裂、周围神经病变、中枢神经系统不良反应等。利奈唑胺对所有诺卡菌种均具有良好的体外抗菌活性，在皮肤、软组织、肺部、脑脊液的浓度高，单一疗法或联合用药的有效率都很高。严重药物不良反应（血小板减少、再生障碍性贫血、周围神经炎、乳酸性酸中毒、5-羟色胺综合征）及药物费用可能会限制其临床应用。泰地唑胺MIC50值仅为利奈唑胺的1/2～1/4，每日给药一次，发生骨髓抑制和5-羟色胺综合征的风险低。另外，应根据药敏结果选用阿莫西林-克拉维酸钾；氨苄西林、大环内酯类的数据相对不足[10]。

不同的诺卡菌菌种对抗菌药物的敏感性不同[10]，而同一菌种在不同地区，对抗菌药物的耐药率也会存在差异，在美国的研究中巴西诺卡菌对亚胺培南、甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率分别为83%、20%，中国台湾研究对亚胺培南、甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率分别为48%、2%[12，18]。因此临床诊治时应鉴定到菌种，并进行药敏试验，经验性治疗时应结合当地的细菌流行病学情况。

诺卡菌病的药物治疗疗程较长，因此应考虑口服序贯治疗的时机。静脉诱导治疗后临床症状明显改善且无中枢神经系统受累者可以更改为基于药敏结果的单药口服给药治疗（通常在3～6周后）。中枢神经系统受累或多器官播散感染且免疫功能低下者，经过至少6周的静脉诱导治疗后临床症状明显改善，可更改为基于药敏结果的双药口服给药治疗，并密切监测临床效果[19]。

在药物治疗同时需考虑进行外科引流，特别是抗菌药物治疗无效的颅内感染或大的软组织脓肿。对于进行性或严重感染的免疫抑制患者，降低免疫抑制可能会有帮助，可根据具体情况，减少免疫抑制剂的剂量。