刘月婷，黄金娇，孙家琦，刘 欢，刘道瀚，聂璐婷，毛振兴，霍文倩

1)郑州大学公共卫生学院环境卫生学教研室 郑州 450001 2)郑州大学公共卫生学院卫生统计学教研室 郑州 450001

肥胖是一种多因素引起的慢性代谢性疾病，在全球广泛流行且患病率呈现快速上升趋势。我国成人肥胖率由2006年的8.4%增长到2015年的14.5%[1]。在资源有限的农村地区，也存在同样的肥胖流行趋势[2]。肥胖是心血管疾病、糖尿病、肿瘤等众多慢性病的重要危险因素，其不仅增加慢性病死亡风险，还会显著提高社会的疾病负担[3]。目前有多种指标可对肥胖进行衡量，如BMI、腰围(waist circumference,WC)、腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)和腰身比(waist-to-height ratio,WHtR)等[4]。女性体内黄体酮浓度与月经周期及绝经状态有关，男性体内的黄体酮主要是由肾上腺产生。黄体酮可与脂肪组织中的黄体酮受体结合，通过直接调节脂蛋白脂肪酶，引起脂质储存和脂肪组织积累[5]。然而，针对男性和女性体内黄体酮水平与肥胖关联性的流行病学研究结果存在差异。Esfahlan等[6]和Clark等[7]发现孕酮和醋酸甲羟孕酮的使用与肥胖呈正相关，而Blanchette等[8]和Goh等[9]则报告黄体酮水平与男性和孕妇的肥胖呈负相关。本研究运用横断面研究，排除体内孕激素浓度受月经周期和激素药物影响的人群，以4 862名来自河南农村队列的、体内天然黄体酮浓度较稳定的绝经女性与成年男性对调查对象，分析血清黄体酮浓度与不同肥胖指标(BMI、WC、WHR和WHtR)的关联性，为肥胖的早发现、早干预以及早预防提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象研究对象均来自河南农村队列研究(注册号ChiCTR-OOC-15006699)中2016年驻马店市遂平县的基线人群(n=6 670)。研究对象的纳入标准：年龄18～79岁；男性或绝经女性；河南农村常住人口；能够规范地签署知情同意书；本人或其家人朋友能准确提供信息，并且能确保信息的完整性和真实性。排除血清标本缺失者、血清量不足以检测孕激素者、激素替代疗法参与者。共纳入4 862名研究对象，其中男2 574人，女2 288人。该研究获郑州大学生命科学伦理委员会批准，调查前被调查者均签署了知情同意书。

1.2 研究对象一般信息采集由经过统一培训的调查员通过面对面访谈采集。问卷调查内容包括人口学特征、行为因素、饮食习惯、经济状况、疾病史与家族史、女性的月经与生育史等。其中文化程度分为从未上学、小学、初中及以上。婚姻状况分为结婚/同居、其他(丧偶/离婚/分居/未婚)。人均月收入分为<500、500～、≥1 000 元。目前吸烟指至少每天吸1支烟且维持状态半年以上。目前饮酒指最近1 a内饮酒超过12次。较多蔬菜水果摄入指摄入的蔬菜水果总量≥500 g/d。高脂饮食指食用红肉和白肉(不包含鱼肉)总量≥75 g/d。体力活动按照国际体力活动量表[10]分为轻、中、重3种程度。

1.3 血清黄体酮浓度的测定研究对象空腹至少8 h后，抽取静脉血，在调查现场进行离心分装，包括全血、血清、血细胞、血浆、白细胞，于-80 ℃冰箱储存待测。将150 μL血清分装至1.5 mL EP管中，-80 ℃冰箱中保存待测。在融化后的血清中加入700 μL乙腈和45 μL混合同位素内标(黄体酮-D9)，振荡器振荡7 min使蛋白充分沉淀，4 ℃、12 000 r/min 离心 7 min，取上清置于1.5 mL EP管中，使用氮吹仪挥干溶剂与水，再加入150 μL体积分数50%甲醇复溶，2 000 r/min振荡7 min，4 ℃、12 000 r/min离心7 min，取上清置于250 μL进样瓶中。采用液相色谱-串联质谱法检测样品中黄体酮浓度。以来源队列人群血清黄体酮浓度的三分位数为界，将血清黄体酮水平分为低(T1)、中(T2)、高(T3)3级。

1.4 肥胖指标的测量及肥胖判定标准测量身高、体重、WC、臀围，静息血压、心率等。计算BMI、WHR、WHtR。BMI≥28.0 kg/m2，男性WC≥90 cm/女性WC≥80 cm，男性WHR≥90%/女性WHR≥85%，WHtR≥50%；满足任一项，即可视为肥胖[11-14]。

1.5 统计学处理采用SPSS 21.0与SAS 9.1完成数据分析。采用线性回归模型评价血清黄体酮浓度与肥胖指标(BMI、WC、WHR、WHtR)之间的关联性。采用Logistic回归模型评价血清黄体酮浓度与肥胖之间的关联性。绘制限制性立方样条图，分析血清黄体酮浓度与肥胖指标的剂量反应关系。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象的一般信息见表1。

表1 研究对象的一般信息

2.2 研究对象血清黄体酮浓度和肥胖指标测量结果见表2。

表2 研究对象血清黄体酮浓度和肥胖指标测量结果

2.3 河南农村成年男性和绝经女性血清黄体酮浓度与肥胖指标的关联性分析以不同肥胖指标为因变量，分别以血清黄体酮浓度和血清黄体酮水平(低、中、高)为自变量，按照不调整混杂因素(模型1)，调整年龄、文化程度、婚姻状况、人均月收入、吸烟情况、饮酒情况、较多蔬菜水果摄入、高脂饮食、体力活动(模型2)，建立线性回归模型。结果(表3)显示，河南农村成年男性和绝经女性血清黄体酮浓度与不同肥胖指标(BMI、WC、WHR、WHtR)均正关联。

表3 河南农村成年男性和绝经女性血清黄体酮浓度与不同肥胖指标关联性分析的线性回归系数β(95%CI)

2.4 河南农村成年男性和绝经女性血清黄体酮浓度与肥胖的关联性分析以不同肥胖指标定义的肥胖为因变量，分别以血清黄体酮浓度和血清黄体酮水平(低、中、高)为自变量，按照不调整和调整混杂因素(同2.3)建立Logistic回归模型。结果(表4)显示，河南农村成年男性和绝经女性血清黄体酮浓度与由BMI、WC、WHR、WHtR定义的肥胖风险相关，T3人群肥胖发生风险高于T1人群。

表4 河南农村成年男性和绝经女性血清黄体酮浓度与肥胖关联性分析的Logistic回归的OR(95%CI)

2.5 河南农村成年男性和绝经女性血清黄体酮浓度与肥胖风险的剂量反应关系以上、下四分位数及中位数为节点，各段函数中X按照一次方纳入，绘制的限制性立方样条图见图1。对于男性，无论肥胖是由何种指标定义，血清黄体酮浓度与肥胖存在剂量反应关系。对于女性，只有当肥胖由WHtR定义时，血清黄体酮浓度与肥胖才存在线性剂量反应关系。

图1 河南农村成年男性(上排)和绝经女性(下排)血清黄体酮浓度与肥胖的剂量反应关系

3 讨论

本研究结果显示，在河南农村人群中，成年男性和绝经女性人群的BMI、WC、WHR和WHtR随着血清黄体酮浓度的升高而增大，多个指标定义的肥胖风险与血清黄体酮浓度升高相关联，在调整多种混杂因素如年龄、文化程度、婚姻状况等后，该关联依旧存在。

黄体酮作为主要的孕激素，主要由卵巢、胎盘和肾上腺合成。由于受月经期、排卵期和孕期的影响，绝经前女性体内的黄体酮水平会有很大的波动。成年男性和绝经女性体内的黄体酮水平较稳定。成年男性血清黄体酮浓度正常为0.38～0.95 nmol/L，绝经女性为<3.2 nmol/L。因此本研究以河南农村成年男性和绝经女性为研究对象，分析体内黄体酮水平与肥胖的关联。一项评估长期服用醋酸甲羟孕酮避孕药效应的研究[7]显示，药物使用与女性体重增加有关。此外，接受复杂非典型增生或子宫内膜癌生育保留治疗的妇女在治疗期间，无论是使用口服孕激素还是实施宫内孕激素，体重均增加[11]。在一项包括70名乳腺癌的病例对照研究中发现，肥胖患者的血清孕酮水平高于非肥胖者[12]。以上研究均表明体内黄体酮水平与肥胖呈正相关。然而，在另外两项研究[8-9]中发现，肥胖男性和早孕期孕妇体内黄体酮水平与体重、BMI、腰围存在负相关。本研究与这些研究结果相反。本研究在发展中国家农村地区的成年男性与绝经女性人群中开展，而文献[8-9]的研究分别是在加拿大拉瓦尔医院和新加坡妇产医院进行，研究对象年龄、种族、饮食习惯、生活方式及经济条件等因素的不同可能造成了结果不同。

有研究[11-12]证实，部分黄体酮受体存在于人体脂肪组织中，黄体酮可以由此增强脂蛋白脂肪酶活性，促进脂质的储存。其次，黄体酮还可以与雌激素协同作用，通过改变cAMP 级联减少脂肪的分解，通过影响磷酸肌醇级联促进脂质的生成。雌激素受体还可诱导部分脂肪组织中的黄体酮受体，诱导程度与该组织中的雌激素受体成正比。棕色脂肪组织中解偶联蛋白1 mRNA的表达可被黄体酮所诱导，从而影响脂肪组织的产热反应。此外，有研究[13]指出在黄体期，黄体酮可能通过增加由消极情绪状态刺激的暴食和饮食来增加体重。然而，也有研究[14]认为黄体酮联用雌激素可以增加脂肪分解，皮下脂肪库中的脂肪受影响最大。因此，对于黄体酮与肥胖的关联方向还需进一步深入研究。

本研究的样本量较大，黄体酮检测方法准确，质量控制较好，但研究结果仍存在一些局限性。首先，现况研究无法明确高黄体酮水平升高是肥胖的原因还是结果，因此还需要前瞻性队列研究或人群干预试验来验证。其次，研究对象只局限于河南农村地区，缺乏种族和地区的普遍性。再者，黄体酮是肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等生物合成的重要中间体，内分泌系统中各激素的调节可互相影响，所以肥胖可能与多种激素有关。今后可以通过相关的动物实验，尽量消除其他激素的影响，深入探讨血清黄体酮浓度与肥胖的关系。由于肥胖是一种病因复杂的疾病，未来还可以探讨与黄体酮相关的基因、mRNA、蛋白质以及孕激素受体在肥胖发展过程中的作用。