杨慧慧 王晓芳 贾友超 臧爱民

肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)学说是目前肿瘤治疗的热点话题，一些研究者认为，肿瘤细胞中存在一小部分具有自我更新和分化能力的细胞，是真正驱动肿瘤发生和发展的“动力”，在维持肿瘤的恶性增殖、侵袭、耐药、转移、复发等方面起着决定性的作用[1,2]。肿瘤干细胞显示胚胎干细胞的许多特征，具有高度的致瘤性，并经常表现出参与发育和组织稳态的一个或多个高度保守的信号通路的持续激活。在白血病、结直肠癌、脑肿瘤、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤中已成功分离出了肿瘤干细胞[3]。虽然其在肿瘤组织中数量极少(<1%),但对于肿瘤的预后及治疗意义重大，可能成为肿瘤诊断标志物及治疗靶点。寻找肿瘤干细胞特异性标志物将为肿瘤起源研究提供新的思路，为靶向肿瘤干细胞治疗提供可能。CD133[4-6]、CD44[6]、ABCG2[7]、LGR5[8,9]、SOX2[10]是目前研究相对较多的潜在的肿瘤干细胞标志物。MSI1，一种RNA结合蛋白(RNA-binding proteins，RBPs)，调节感觉器官的不对称分裂[11]，在神经系统发育中具有重要作用，后来被认为是神经干细胞的标志物。研究显示，MSI1也表达于乳腺、胃肠道、皮肤等干细胞，是干细胞的一般标记[12]。MSI1基因在进化上是保守的，在正常组织中只存在于干细胞，随着细胞分化程度越高，表达量逐渐降低[12]。随着对肿瘤干细胞标志物的筛选及研究，发现MSI1在急性髓系白血病、结直肠癌、髓母细胞瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌等多种肿瘤中高表达，并与其耐药、转移及不良预后相关[13]。MSI1主要调节转录后的翻译过程来维持干细胞的未分化状态，通过调节Notch，Wnt/β-catenin等信号通路影响干细胞细胞增殖和细胞命运的决定以及肿瘤形成及发展。对MSI1在多种肿瘤中的作用及相关机制进行研究具有重要意义。

1 MSI1的结构与功能

真核生物RBPs多种多样，主要参与RNA的生物调节和基因表达调控，有些调节特定的转录组。在真核生物中，MSI N端含有的2个保守的RNA识别结构域(RNA recognition motif，RRM)可参与RNA剪接、转运、序列编辑、维持RNA的稳定和降解、细胞内定位和翻译控制等转录后基因表达调控过程[14]。人类的两个相关基因，MSI1和MSI2，两者有75%的同源性，均属于RNA结合蛋白家族。MSI2主要在血液系统恶性肿瘤中发挥重要作用。MSI1基因全长2 950 bp，位于12q24.1～q24.31，包含15个外显子，编码一种含有2个tandem的蛋白质，主要在实体肿瘤中影响与干细胞生理、药物代谢、细胞周期、凋亡和DNA合成与修复有关的多种功能和途径。

MSI1维持干细胞的未分化状态：MSI1调节TTK69蛋白的翻译，影响Notch通路从而影响细胞的感觉器官的不对称分裂过程[15]。小肠基底隐窝被认为是肠道干细胞的细胞库，MSI1诱导导致Lgr5+隐窝基底柱状细胞的扩张和增殖增加[16]。……