刘欣冉，齐媛媛，赵占正

(郑州大学第一附属医院 肾脏内科，河南 郑州 450000)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以T细胞和B细胞免疫耐受被打破、循环中产生大量自身抗体为特点的自身免疫性疾病，可累及多种组织和器官，SLE发病机制复杂，目前认为可能与环境、遗传和药物等因素有关[1]。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与抗原递呈细胞表面的配体B7结合后通过多种途径传递抑制信号，从而下调或终止T细胞活化[2]。CTLA-4在精细调节免疫应答、维持外周免疫耐受及调节性T细胞介导的免疫抑制中占有重要地位。多项全基因组关联分析研究显示，CTLA-4基因多态性与SLE易感性密切相关[3]。同时，多项研究显示CTLA-4的异常表达与SLE密切相关。本文就CTLA-4在SLE中的研究进展进行综述，为CTLA-4作为生物靶点治疗SLE提供思路。

1 CTLA-4的结构、表达及生物学功能

CTLA-4又称CD152，是由223个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白。人CTLA-4基因定位于2号染色体长臂q33区(2q33)，包含4个外显子和3个内含子，第2外显子编码IgV样结构域，为配体B7-1(CD80)/B7-2(CD86)的胞外结合区。后续研究显示CTLA-4通过可变剪接可分为3种亚型：由4个外显子拼接而成的人源全长CTLA-4(full length CTLA-4，flCTLA-4)，缺少由外显子3编码的跨膜区并在蛋白C端多出22个氨基酸的可溶性CTLA-4(soluble CTLA-4，sCTLA-4)，以及仅有外显子1和4编码的转录本[4]。CTLA-4在调节性T细胞中组成性表达，大多数储存在高尔基体的囊泡内，在T细胞活化时分泌到细胞外，并集中分布于中央超分子活化簇(central supramolecular activation complex，cSMAC)，且分布于cSMAC的量与T细胞抗原受体信号强度呈正相关，这不仅解释了为什么仅能在活化的T细胞上检测到CTLA-4，还能说明为什么在较强的T细胞抗原受体信号下CTLA-4对T细胞活化的抑制作用更强[2]。……