杨学平 综述 何茹 审校

中国医科大学人民医院(辽宁省人民医院)心理科，辽宁 沈阳 110016

心境障碍是一类常见的情感性疾病，包括双相情感障碍(bipolar affective disorder，BD)和抑郁障碍(depressive disorder)。其中，双相情感障碍的临床表现以既有躁狂或轻躁狂发作、又有抑郁发作为主要特点。而抑郁障碍则以情绪或心境低落为主要表现，同时伴有不同程度的认知和行为改变，及可伴有幻觉、妄想等精神病性症状[1]。心境障碍会带来很多不良后果。例如，重度抑郁障碍(major depressive disorder，MDD)是最常见的精神障碍及致残的主要原因，会影响情绪、神经化学平衡、睡眠模式等，在世界范围内可影响1 亿成年人，部分患者会自伤、自杀，甚至因此死亡[2]。此外，心境障碍可以与多种躯体疾病共病，且可延长疾病的病程、增加治疗的难度和时间，及花费更多的费用。在临床上，心境障碍与自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的共病就很常见。

自身免疫性甲状腺炎是一种自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)，指的是甲状腺的炎症，也被称为慢性自身免疫性甲状腺炎和慢性淋巴细胞甲状腺炎，主要类型包括桥本甲状腺炎(Hashimoto"s thyroiditis，HT)等。普遍认为这类疾病的产生与遗传易感性、环境因素和免疫障碍有关，是后天甲状腺功能减退的最常见原因。病理机制涉及形成抗甲状腺抗体，通过细胞和抗体介导的免疫过程破坏甲状腺细胞，攻击甲状腺组织，最终导致甲状腺组织渐进纤维化的过程。其中，妇女更有可能出现AIT[3-4]。最常见的实验室指标是甲状腺刺激激素(thyroid-stimulatinghormone，TSH)的升高和游离甲状腺素(free thyroxine，fT4)的降低，及抗甲状腺过氧化物酶自体抗体(anti-thyroid peroxidase autoantibodies，anti-TPOAb)的增加。然而在疾病的早期，由于疾病对于甲状腺细胞的破坏可能是间歇性的，所以其实验室指标也可能是正常的。因此，这也给疾病的诊断带来一定的挑战，甚至有的患者到病程后期才被诊断[3-4]。

一直以来的研究表明，甲状腺与情绪本身两者之间关联密切，在疾病的发生发展过程中常相互影响，所以，心境障碍和AIT 在临床有很高的发生率和共病几率。本综述侧重心境障碍与AIT之间的关联研究方面，分别从两者的发病特点、相互影响、共病的可能因素及治疗预防措施等方面进行阐述。

1 心境障碍与自身免疫性甲状腺炎的相关性研究

1.1 心境障碍的患者更容易出现自身免疫性甲状腺炎 既往研究证据表明，免疫功能障碍和心境障碍之间本身存在病理生理学相关性。对于抑郁症和双相情感障碍的患者，更容易发生甲状腺功能异常，进而发展为AIT。正常情况下，一般人群中AIT 的患病率在5%～14%[5]。但是在心境障碍的患者中，甲状腺功能异常及甲状腺炎的发生率会有一定程度的增加。在一项精神科门诊评估精神分裂症及抑郁症与AIT 之间关系的临床研究中，通过测量TSH、fT3(free thyroxine，fT3)、fT4、抗TPO抗体及甲状腺超声波检查的结果也发现，抑郁症患者中发生抗TPO抗体病理性升高的比例较高。统计分析发现，与精神分裂症患者相比，抑郁症或双相心境障碍的患者发生AIT 的机率会高出十倍[5]。此外，一项系统的论述研究结论也表明，双相情感障碍与甲状腺功能障碍具有关联性，BD患者脑部边缘区域的甲状腺蛋白表达会有减少，研究认为这可能与神经成像报告发现的BD患者脑部皮质边缘组织体积和神经生理活性的减少有关，从而导致BD患者更容易发生和发展AIT，尤其是对于女性[6]，这也与AIT 的性别分布特点一致。所以，不同研究的结果都说明了心境障碍的患者更易出现自身免疫问题及甲状腺功能异常，存在发生甲状腺炎的基础，更易出现AIT。

1.2 自身免疫性甲状腺炎的患者更容易出现心境障碍 对于患有自身免疫性甲状腺疾病的患者，研究发现他们更容易出现最病理性的心理社会结果，出现抑郁焦虑等不良情绪，而AIT 作为最常见的自身免疫性甲状腺疾病，其患者更容易表现出更差的心理状况。相关研究通过心理量表测评、精神病学访谈及甲状腺超声检查等方式，发现甲状腺免疫本身与情绪症状有关，容易出现抑郁等问题[7]。但是，这些研究由于缺乏血清抗甲状腺抗体及甲状腺激素水平等生物分子学方面的证据支持，所以得出的结论还不够精确。而另一项对36 174个样本进行的关于AIT与抑郁焦虑的Meta 分析也表明，AIT 患者除了躯体并发症，还可能经历精神疾病。桥本氏甲状腺炎、AIT 患者在标准化抑郁症评估的得分明显较高，可发展抑郁症的症状或达到抑郁诊断的标准[8]，并且与患者是否接受左甲状腺素替代治疗无关，这也说明甲状腺自身免疫对患者的心理健康存在影响[9]。所以从临床表现来看，患有自身免疫性甲状腺疾病的患者容易出现情绪的问题，AIT患者易发生抑郁型心境障碍。虽然，目前尚缺乏AIT 患者中双相情感障碍发生率方面的研究，但也足以说明对于AIT 的患者，不仅要进行治疗躯体疾病本身，也要积极关注心理状况的必要性。

1.3 心境障碍与自身免疫性甲状腺炎之间的相互影响 无论是心境障碍增加了AIT 的发生率，还是AIT 患者更易出现心境障碍，都说明两者之间联系密切，而在两者共病的病程中，可以通过甲状腺功能或抗甲状腺抗体等方面的介导来产生相互作用影响。已有证据表明，免疫改变及甲状腺激素在抑郁症的主要发病机制中起着重要的作用。所以，AIT 对心境障碍的影响也主要体现在甲状腺激素水平变化对心境障碍症状及与发病机制有关的治疗的影响上。研究证实，甲状腺本身的相关化验指标如抗TPO 抗体、甲状腺激素水平与心境障碍的严重程度相关。例如，在对使用甲状腺激素替代疗法的桥本氏甲状腺炎患者的调查中发现，患者的认知功能可能会通过甲状腺激素作用的改变以及自身免疫过程而受到影响。与FT3、FT4相比，抗TPO抗体的升高会通过影响患者的认知功能，进而更可能导致患者出现抑郁症状，及与更多的抑郁症状有关[9]，提示甲状腺功能异常可能会加重抑郁症的严重程度。不过，该研究也指出，将来仍需要研究来进一步确定这种关联的确切因果关系。并且，虽然有的研究结果表明抑郁症的严重程度与TSH或抗甲状腺抗体有关，但有的研究却指出其与其他甲状腺功能指标及抗甲状腺抗体无关[10]。对于不同研究中研究结论的差异，可能是由于研究人群、研究方法等研究条件的不同，所以，将来还需要进一步的研究来确定研究细节及其对研究结论的影响。不过，甲状腺相关的不同化验指标与心境障碍的严重程度相关，说明与甲状腺功能联系密切的AIT 与心境障碍的严重程度有关，并且是通过甲状腺功能、抗甲状腺抗体等来介导实现的。

2 心境障碍和自身免疫性甲状腺炎共病的常见因素及病理机制

面临心境障碍风险的人群患AIT的风险较高，反之亦然，这意味着两者存在共同的发病机制，易发生共病。而目前研究中发现两者共病可能存在一些因素或病理机制的影响，以下简单归纳一些研究发现的观点：

2.1 常见因素的影响 对于心境障碍患者中容易出现AIT 的原因是多方面的。例如，除了与研究证实的病理机制、基因易感性等因素有关外，甲状腺本身受药物影响产生的不良后果也可能导致AIT 的发生。例如，正在治疗心境障碍使用的药物就可能与甲状腺功能的异常有关系。KRASZEWSKA等[11]通过比较长期接受锂治疗和接受其他情绪稳定药物而未接受锂治疗的双相心境障碍患者的甲状腺的结构和功能发现，与未接受锂治疗的患者相比，锂治疗患者的TSH和fT4的水平明显较高、甲状腺的体积明显增大，而fT3水平较低。在长期接受锂治疗的双相情感障碍及重度抑郁症的患者与对照组的对比研究中也发现，接受锂治疗组患者的甲状腺总体积、三碘甲状腺素、甲状腺素、TSH 的平均分数均显著增加[12]。这些研究结果说明，某些治疗药物可能会影响甲状腺的激素水平和体积，但这会不会潜在导致AIT的易感和发生，还需要将来进一步的研究确定。

而对于AIT 患者易出现心境障碍的原因，不同的研究证实这与AIT导致的甲状腺功能异常有关。病例对照研究的结果表明，甲状腺功能减退病例组抑郁症的患病率高于健康对照组[13]，说明甲状腺功能异常与抑郁的发生有关。而对于甲状腺功能异常进一步影响情绪的原因，人们也做了相关的研究分析。认为大脑是甲状腺激素的一个重要靶器官，所以疾病导致的甲状腺激素水平的变化或使用的治疗药物可能会导致脑部功能如认知能力的下降，使AIT 患者处理现实问题的能力降低，进而容易出现心境障碍。虽然，有研究指出甲状腺功能水平可能并不会影响以记忆和执行功能为主的认知功能，但是仍表明其可能会对执行职能的决策方面产生影响[14]。不过，这些结论仍需要进一步应用功能影像学等技术的深入研究来解释说明，以明确甲状腺及甲状腺功能变化对认知及脑部功能是否会有影响，从而导致心境障碍的发生。此外，甲状腺功能异常除了引起临床症状，也会带来性功能障碍等不良后果，从而加重患者的心理负担，成为产生心境障碍的不良应激因素，这在研究中也得到了证实。研究发现，在桥本氏甲状腺炎的患者中，同时发生甲状腺功能减退和性功能障碍的妇女更容易发生抑郁症状，提示疾病不良后果会给患者带来心理压力[15]，进而产生一些情绪问题。当然，对于压力产生的不良后果，还需要考虑个体对压力刺激的应对策略和适应力的不同，需要考虑个体的差异，即并非所有个体面对压力性刺激都会产生负面影响[16]。所以，如何优化易感压力人群的应对方式，比如是否可以通过心理健康讲座、父母的养育方式、学校教育模式的改善等方面来实现，也是将来心理学研究领域应该探讨的地方。

2.2 其他病理机制的影响

2.2.1 神经内分泌机制上的重叠 之前的研究表明，下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)和下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT)的改变是抑郁症中重要的神经内分泌异常。HPT 轴功能障碍的患者容易出现入睡困难、体质量减轻和胃肠道症状、疲劳、抑郁情绪等，HPA 轴功能障碍的患者容易出现激动症状和认知障碍[1]，说明了神经内分泌与情绪及相关表现关联密切。新近的神经成像和分层技术的研究结果揭示了参与影响心境障碍发展的神经元回路结构体积及形态的变化。比如，心境障碍患者的大脑形态变化主要发生在调节情绪和认知功能的前边缘皮层、海马和杏仁核等部位，这些区域的细胞计数、密度和形态均发生了变化，这些微观研究的数据从组织化学研究角度对于疾病的发生进行了宝贵的补充，证实了单胺能、γ-氨基丁酸能和谷氨酸能神经递质在心境障碍及其他精神障碍发病中的作用[17]。从症状的表达和微观研究领域，证实神经内分泌对情绪的重要影响，参与了心境障碍的发生，而与甲状腺密切相关的HPT 与AIT 的发生同样关联密切，说明神经内分泌对于心境障碍和AIT 的发病可能存在重叠作用，参与了两者共病的因素。

2.2.2 免疫系统本身与心境障碍的病因关系密切 一直以来，包括抑郁症在内的精神疾病的病理生理机制都是基于单胺神经递质来研究和证实的。然而，临床表现、疾病过程和治疗反应的异质性表明其还涉及其他机制。既往的证据已经表明免疫系统，特别是炎症和自身免疫在抑郁症等疾病的病因中发挥作用。而新的研究也发现非免疫细胞中的先天免疫信号系统与抑郁症的发生有关，这可能与参与免疫炎症的某些蛋白质、多不饱和脂肪酸等介质有关[18]，所以，先天性免疫系统功能与心境障碍有关。而以桥本甲状腺炎为代表的AIT疾病与遗传和环境因素引起的免疫系统对甲状腺的攻击行为有关[19]，所以推测，与心境障碍和AIT 均有密切联系的免疫系统，可能介导和参与了两者共病的发生。但是，将来还需要进一步的研究来明确具体的影响途径及因果关系，也希望通过这些研究能更好地了解免疫系统的作用及改变精神病学的模式，为这些疾病提供新的机制视角和治疗方法。当然，这也需要临床医生和研究人员密切合作，以提供高质量的转化研究，从而应用于临床实践。

2.2.3 其他细胞分子学上的机制研究 在心境障碍的患者中，观察到造血及神经元生长因子如大脑衍生神经营养因子(neurotrophic factor，BDNF)、干细胞因子(stem cell factor，SCF)、胰岛素样生长因子结合蛋白2 (insulin-like growth factor-binding protein 2，IGFBP-2)、表 皮 生 长 因 子 (epidermal growth factor，EGF)和白介素7(interleukin 7，IL-7)等的生长及分化异常，这也是甲状腺自身免疫疾病的基础[20]。所以，推测两者从分子学角度也存在共病的基础。

所以，心境障碍和AIT共病的因素是多方面的，但对于具体细节的阐释还需要进一步的深入研究，对于这些风险因素及病理机制的系列研究有利于治疗和预防措施的确定。

3 心境障碍和自身免疫性甲状腺炎共病的治疗及预防

3.1 疾病治疗 对于心境障碍和AIT 共病的治疗，目前还是药物治疗为主。不过，通过对相关病理机制的研究，也在不断发现新的治疗方法，并转化到临床实践中。比如，通过研究发现，新的药物如氯胺酮(ketamine)、深度脑神经刺激剂等可用于治疗重度抑郁症和双相心境障碍[21]，或者包括褪黑素激动剂在内的色谱方法也可以作为重度抑郁症的补充治疗[2]。并且，这些方法有的已应用于临床，并显示了良好的疗效，可尝试用于对普通药物产生抗药性的心境障碍的治疗中。此外，通过证实炎症反应在心境障碍中的发病的显著作用，也可以延伸到新的治疗药物的研究，以提高治疗效果[19]。这些研究都为疾病的治疗提供新的思路和方向，对于更好的治疗难治性的疾病状态提供了可能。但是，在选择治疗心境障碍和AIT 两者的药物的同时应用上，需要确保有更高的安全性。除了药物治疗外，研究已证实，在治疗上也可以使用如重复的颅内磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)[22]等有效的物理治疗、生物疗法及心理治疗等非药物治疗的方法，并且这些与药物治疗相比，可能更适用于心境障碍和AIT的共病治疗。不过，其有效性及安全性仍需进一步的研究确定。但不管是哪种治疗方法，对于治疗方法都是新的补充，可能会更好地改善症状和预后，因此，都需要继续积极地进行探索和临床实践。

3.2 预防 对于疾病的预防，一般来说，需要从与病理机制的相关因素或者疾病有关的风险因素进行预防和调控。对于AIT 及心境障碍的预防，以下主要从公共卫生角度进行举例阐述。既然抑郁、躁狂情绪会对甲状腺产生不良影响，所以在AIT的预防上，可以通过抑郁、躁狂的预防在一定程度上减少AIT 的发生。如对于抑郁来说，其产生与早年的生活压力有关，有一种社会信号转导理论将社会环境逆境与抑郁症发病机制的内部生物学过程联系了起来，即涉及社会威胁的人际压力(如社会冲突、排斥、隔离等)会上调炎症过程，进而诱发多种抑郁症状，如悲伤情绪、焦虑、疲劳、精神运动迟钝和社交回避等[23]。所以，采取公共措施改善社会环境及加强自身教育和心理建设，可能在一定程度减少抑郁等心理问题的出现，进而减少AIT的发生。反之，对于心境障碍的预防，也可以通过甲状腺相关指标的日常监测和保护方面采取措施。总之，对于心境障碍和AIT的风险因素上，都需要积极予以控制，对于两者发病的减少也是预防两者共病的有力措施。但是，对于预防措施上，还需要评估人群的具体特征，比如说年龄等因素[24]，即针对不同的人群特征，分析具体的疾病易感因素进行积极纠正和调控。

4 小结

综上所述，心境障碍和自身免疫性甲状腺炎关联密切，可以相互影响，增加两者的发生率，存在较高的共病几率，增加了诊断和治疗的难度。从病理生理及社会心理学角度，两者存在多种共病的基础和机制。不过，可以通过病因学的研究，增加新的治疗方法的研究途径。但是，从预防角度说，还是应该从疾病发生的原因各方面积极预防，以降低两者的发生率和共病几率。