周金池，窦维佳，魏延，赵曙光，韩伟，程浩，刘震雄

胃食管反流病（GERD）是一种常见的消化系统疾病，在全球呈高发趋势，有研究表明，北美GERD患病率为18.1%～27.8%，欧洲为 8.8% ～ 25.9%，东亚为 2.5% ～ 7.8%，中东为8.7% ～ 33.1%，澳大利亚为11.6%，南美为23.0%[1]，而我国GERD患病率为6.4%[2]。GERD的广泛流行给个人和社会带来巨大的经济负担。

系统回顾表明GERD症状的严重程度和发作频率与焦虑抑郁水平有着密切联系[3]，有研究表明在GERD患者中焦虑抑郁水平或评分明显高于健康人群，而且非糜烂性胃食管反流病（NERD）患者、难治性GERD患者其焦虑抑郁水平明显高于其他类型GERD患者[4-5]。

鉴于尚未见GERD患者焦虑抑郁情况的系统分析，尤其是基于中国人群，本研究通过对GERD患者焦虑和抑郁的患病率分析，以评估精神问题和GERD之间的关联性，以便于准确地了解GERD患者的精神状况，有助于更好地理解和管理GERD患者及其心理共病。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国生物医学文献服务系统、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网（VIP）、PubMed等数据库，检索时间为2000—2020年，收集关于中国GERD患者焦虑抑郁状况的调查研究。中文检索词：非糜烂性胃食管反流病、非糜烂性食管炎、食管炎、反流性食管炎、胃食管反流病、胃食管反流、精神、危险因素、心理、抑郁、焦虑，中文数据库检索条件为“核心期刊”；英文 检 索 词：reflux esophagitis，GERD，gastroesophageal reflux disease，gastroesophageal reflux，erosive reflux disease，erosive esophagitis，nonerosive reflux disease，nonerosive esophagitis，NERD，anxiety，anxieties，depression，depressive，depressions，emotional，emotion，mental，psychiatry，psychology，psychological，psychiatric，China，Chinese。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）研究对象：中国地区（含港澳台地区）GERD患者及健康对照人群；（2）研究类型：病例对照研究、队列研究、横断面研究；（3）研究疾病及结局指标：焦虑抑郁的样本数和患病率；（4）诊断标准：以主诉症状、量表、胃镜作为确诊GERD的诊断标准；以多种焦虑抑郁测评量表作为诊断焦虑抑郁标准。排除标准：（1）中文文献中非核心期刊文献；（2）重复发表文献；（3）同一数据反复发表（如有重复发表文献，则保留数据最全文献）；（4）无法提取或转化所需数据；（5）以医务人员、海员、军人等其他特定人群为调查对象；（6）病例报告、综述等。

1.3 文献处理及质量评价 由2名研究员经过必要的培训后按照上述文献检索策略获取文献后，进行文献筛选。通过阅读题目和摘要初步筛除不相关文献；随后研究员分别对纳入的初筛文献进行全文阅读，依据纳入排除标准筛选文献，如在文献筛选、质量评价、数据提取过程中如产生争议，由第3人参与讨论并最终达成一致。提取筛选出文献的第一作者、发表年份、地区、研究类型、GERD诊断标准、心理诊断标准、样本量。并且根据澳大利亚Joanna Briggs Institute（JBI）循证卫生保健中心研制的风险评价标准对纳入文献进行质量评价[6]。

1.4 统计学方法 使用Stata 12.0、Revman 5.1软件对提取的数据进行Meta分析，计算GERD患者焦虑抑郁患病率及其95%可信区间（CI）。对纳入文献的研究数据进行Q检验和I2检验异质性分析，同时结合I2定量判断异质性的大小。若P＞0.100且I2＜50%，则认为各研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.100且I2≥50%，则认为各研究结果间存在异质性，根据GERD的亚型进行亚组分析进一步寻找异质性来源，若无法排出异质性，则选用随机效应模型进行Meta分析[7]；采用敏感性分析来评价分析结果的稳定性、可靠性，发表偏倚采用Egger's检验评估。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果及基本特征 通过研究人员筛选，初步检索获得中文文献1 749篇，英文文献124篇，按照纳入和排除标准进行进一步筛选，最终纳入17篇文献[8-24]，英文文献5篇[8-12]，中文文献12篇[13-24]。文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。文献质量评价整体较好，具体见表2。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 GERD患者焦虑抑郁状况的Meta分析

2.2.1 焦虑 16篇文献[8-20，22-24]描述了GERD患者焦虑情况，异质性检验结果显示，I2=100%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，GERD患者焦虑患病率为41%〔95%CI（31%，51%）〕；亚组分析显示，14篇文献[8-14，17-20，22-24]描述了反流性食管炎（RE）患者焦虑情况，异质性检验结果显示，I2=100%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，RE患者焦虑患病率为36%〔95%CI（25%，48%）〕。6 篇文献[8，13，15-16，18，22]描述了 NERD 患者焦虑情况，异质性检验结果显示，I2=72%，P=0.003，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，NERD患者焦虑患病率为51%〔95%CI（44%，58%），见图2〕。

2.2.2 抑郁 17篇文献[8-24]描述了GERD患者抑郁情况，异质性检验结果显示，I2=99%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，GERD患者抑郁患病率为37%〔95%CI（32%，42%）〕；亚组分析显示，15篇文献[8-14，17-24]描述了RE患者抑郁情况，异质性检验结果显示，I2=99%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，RE患者抑郁患病率为34%〔95%CI（28%，39%）〕。6篇文献[8，13，15-16，18，22]描述了 NERD 患者抑郁情况，异质性检验结果显示，I2=98%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，NERD患者抑郁患病率为45%〔95%CI（23%，67%），见图3〕。

2.3 敏感性分析及发表偏倚 采用Stata 12.0对纳入的17篇文献进行敏感性分析，使用随机效应模型得到结果和总的合并值无明显差异，表明本研究结果具有较好的稳定性（见图4）。Egger's检验结果显示，存在发表偏倚，可能与样本量较小，小规模研究中有设计缺陷，或缺乏结果相反的试验有关。

3 讨论

GERD是一种以反酸、胃灼热为典型症状的慢性疾病。GERD长期反复发作，造成患者沉重的身体心理负担，可并发焦虑抑郁等精神疾患[25]。而长期处于焦虑抑郁状态的患者可引起消化系统相关的一系列躯体化症状[26]。两者共病则是情绪障碍与躯体症状两者之间形成恶性循环。可见GERD与焦虑抑郁有着密切联系。而目前尚未见报道GERD患者焦虑抑郁患病率的全国性流行病学调查。刘杰等[27]的Meta分析仅报道中国老年人GERD患者与健康对照组心理健康状况差异，并未做患病率分析。因此此次Meta分析旨在调查我国GERD患者焦虑抑郁患病状况，为建立有效的GERD防治策略提供帮助。

图2 中国GERD患者焦虑状况分析森林图Figure 2 Forest map of anxiety prevalence in Chinese GERD patients

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Essential characteristics of the included studies

表2 纳入文献质量评价Table 2 Quality assessment of the included studies

图3 中国GERD患者抑郁状况森林图Figure 3 Forest map of depression prevalence in Chinese GERD patients

通过本次研究发现，焦虑抑郁为GERD患者高危风险因素，焦虑抑郁在GERD患者中呈高发趋势；尤其NERD患者焦虑患病率较高，提示GERD与焦虑抑郁关系密切，焦虑抑郁可能为GERD患者的并发症之一。邹义龙等[28]发表的系统综述总结了抗抑郁药物对GERD患者的疗效，从临床试验中证明了GERD与焦虑抑郁的密切关系。

图4 中国GERD患者焦虑抑郁患病率的敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis of the prevalence of anxiety and depression among Chinese GERD patients

GERD长期反复发作，严重影响患者日常生活质量，给患者及其家人造成沉重的身体、心理负担，包括睡眠、饮食等方面障碍。同时焦虑抑郁患者可产生包括GERD症状在内的一系列躯体化症状。脑肠轴在GERD与焦虑抑郁发病机制上发挥重要作用。脑肠轴可以通过改变食管黏膜的敏感性引起食管感受阈值降低使得患者对低强度食管内刺激反应性增强[29]。而脑肠肽是脑肠轴通路中发挥重要调节作用的一组肽类物质。有研究表明焦虑抑郁可使脑肠肽分泌异常[30]，脑肠肽的分泌异常可导致食管下括约肌压力降低，或者胃排空减慢，从而引发GERD。

5-羟色胺（5-HT）是脑肠神经系统内的重要神经递质，具有调节胃肠道感觉、运动及分泌胃肠肽的作用。5-HT参与调节食管平滑肌运动及迷走神经下行神经传导抑制反射行为，5-HT分泌减少可导致食管平滑肌松弛、食管黏膜的高敏感性[31]。而焦虑抑郁患者血液中5-HT水平显著下降，从而加重GERD患者相关症状[32]。

GERD可分为RE和NERD两种亚型，两者发病机制不同。NERD与焦虑抑郁的潜在机制为：焦虑抑郁引起主管情绪活动的大脑区域兴奋性增强，进而抑制中脑的止痛核团，提高脊髓下行躯体和内脏痛的反应强度；同时可引起皮质兴奋性改变，通过迷走神经的中枢核团影响神经系统功能，引起胃肠功能紊乱[33]。RE与焦虑抑郁二者相互作用的机制目前主要有两种解释，一是焦虑抑郁继发于反流，反过来又增加患者对反流症状的敏感性；二是焦虑抑郁促使中枢神经系统延缓胃排空，使一过性食管下括约肌松弛增加，继而加重反流[14]。因GERD与焦虑抑郁机制尚不明确，未来仍需深入研究。

此次研究的局限性在于研究之间的异质性、发表偏倚。焦虑症状研究存在显著的发表偏倚，因此异质性可能是由于发表或报道偏倚，高异质性可能是由于诊断方法及标准的差异，也可能由于纳入文献数量较少；研究样本量较少，没有足够的覆盖率，无法代表整体；纳入的文献结论较为一致，无结论相反的文献，可能焦虑抑郁与GERD关系明确。今后仍需大样本量的流行病学调查研究。同时我国幅员辽阔，纳入研究均为局部地区调查，影响研究结果的外推性。

综上所述，焦虑抑郁在GERD患者中呈高发趋势，尤以NERD为著。因此，精神心理因素对胃肠疾病发生、发展具有不可忽视的作用。建议在临床诊疗过程中对GERD患者尤其是NERD患者和难治性GERD患者进行焦虑抑郁状态评估，若存在焦虑抑郁状态时，或在使用质子泵抑制剂治疗效果不佳时，可考虑建议患者进行心理治疗或使用抗焦虑抑郁药物以改善GERD相关症状，从而提高患者生活质量。同时，也应对焦虑抑郁患者进行GERD症状等消化系统症状评估，以便进行综合诊疗，促进精神症状的改善。

作者贡献：周金池、窦维佳、刘震雄进行文章的构思与设计；窦维佳、赵曙光、刘震雄进行研究的实施与可行性分析；周金池、程浩进行数据收集、整理；周金池、魏延、韩伟进行统计学处理，结果的分析与解释，论文的修订，负责文章的质量控制及审校；周金池撰写论文；刘震雄对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。