付强 ，黄华丽 ，李爱民 ，2

川崎病（kawasaki disease，KD）又称黏膜皮肤淋巴结综合征，与感染导致超抗原形成有关，T、B淋巴细胞激活、免疫复合物沉积于血管壁引起血管炎，主要引起心脏冠状动脉扩张，甚至冠状动脉瘤形成，同时导致全身炎症反应综合征（SIRS），炎性因子及氧自由基损伤心肌，严重者可导致休克综合征、心功能不全，甚至心肌纤维化等。据报道，脓毒症导致SIRS可伴有机体自主神经功能紊乱，交感神经/迷走神经功能失衡，儿茶酚胺释放增多，乙酰胆碱相对减少，心率增快，血压升高，心肌耗氧量增加等，部分可有期前收缩、传导阻滞等[1]。成人冠状动脉峡窄、心肌缺血可导致心交感神经功能降低[2]。国外有研究认为，急性期KD患儿副交感神经功能降低[3]。但自主神经功能变化是否参与KD冠状动脉损害，国内外均未见报道。对于KD的治疗，目前主要使用阿司匹林及静脉丙种球蛋白（IVIG）联合疗法，但有相当一部分患儿使用了足量IVIG后病情仍无缓解，需加用糖皮质激素甚至其他免疫抑制剂。KD延迟缓解会导致严重并发症风险增加，如川崎休克综合征、巨噬细胞活化综合征、多器官功能不全等，从而导致预后不良。传统观点认为糖皮质激素可改变迷走神经兴奋性，并促进血液凝固，增加冠状动脉瘤形成风险，不建议早期应用，但糖皮质激素是否会导致冠状动脉瘤发生风险增加，目前尚缺乏大样本研究。本研究通过观察KD患儿24 h动态心电图心率变异性（HRV）的变化，探讨自主神经功能在KD冠状动脉扩张中的作用，并观察IVIG非敏感性KD患儿应用糖皮质激素治疗前后自主神经功能的变化，且是否会增加冠状动脉损害风险。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017-01-01至2019-06-30在荆州市中心医院儿科住院的40例急性期KD患儿为研究对象，纳入标准[4]:（1）发热时间＞5 d。（2）符合KD诊断标准，即具备以下条件中的至少4项：①四肢末端表现为急性期手（脚）掌发红、指（趾）端肿胀，恢复期（2～3周）出现指（趾）甲缘脱屑；②多形性皮疹；③双侧球结膜充血但无分泌物；④唇和口腔发红：唇皲裂、杨梅舌、口腔和咽部黏膜弥散性充血；⑤颈部淋巴结病变（直径＞1.5 cm），常为单侧。排除标准：（1）表现为发热、皮疹、淋巴结肿大（如败血症、急性化脓性淋巴结炎、急性荨麻疹、急性化脓性结膜炎等）的患儿。（2）近期使用过影响HRV药物（如肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-受体阻滞剂、洋地黄类等）的患儿。（3）其他心脏疾病（如先天性心脏病、心肌病、心肌炎等）患儿。

1.1.1 分组 按有无合并冠状动脉损害（CAL）分组：（1）合并CAL组：共14例，其中男8例，女6例；年龄1.1～6.0岁，中位年龄1.9岁。（2）不伴CAL组：共26例，其中男16例，女10例；年龄1.5～7.0岁，中位年龄2.3岁。CAL诊断标准参考《诸福棠实用儿科学（8版）》[4]，二维超声心动图探查冠状动脉，正常儿童冠状动脉内径：≤3岁，冠状动脉内径＜2.5 mm；＞3～9岁，冠状动脉内径＜3 mm；＞9岁，冠状动脉内径＜3.5 mm。如果儿童冠状动脉内径超过参考范围，或冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大（≥1.5倍）则确诊CAL。选取同期入院体检的健康儿童15例为对照组，男11例，女4例；年龄1.5～8.0岁，中位年龄2.5岁。排除标准：（1）患有先天性心脏病或其他慢性疾病史；（2）近期罹患急性上呼吸道感染或急性胃肠炎；（3）近期服用含有麻黄碱或咖啡因等成分的“感冒药”；（4）近期有创伤手术史等。本研究经本院伦理学委员会审批（批准号：20191005），研究对象家属均知情同意。3组年龄、性别比较，差异均无统计学意义（Z=1.16，P=0.159；Fisher's确切概率法，P=0.381）。

1.1.2 IVIG非敏感性KD诊断标准 KD患儿在发病10 d内接受IVIG 2 g/kg静脉滴注治疗，36～48 h后体温仍高于38 ℃，或体温稳定2～7 d后再次发热，并符合至少一项KD诊断标准。

1.2 研究方法

1.2.1 合并CAL组和不伴CAL组治疗方法 KD患儿入院后均口服阿司匹林，30～50 mg·kg-1·d-1，分3次；体温稳定3～5 d后逐渐减量，维持剂量3～5 mg·kg-1·d-1，分2～3次；不伴CAL组用药至少2个月，合并CAL组用药至冠状动脉恢复正常。KD患儿均同时使用IVIG静脉滴注，2 g/kg，1 d用完，或1 g·kg-1·d-1，连用2 d；若36～48 h后体温仍高于38 ℃，或体温稳定2～7 d后再次发热，则再使用IVIG静脉滴注（共2 g/kg）；若为IVIG不敏感，则加用甲泼尼龙静脉滴注，2～4 mg/kg加入10%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注，1次/d，体温稳定3 d后，改用泼尼松片1.0～1.5 mg·kg-1·d-1分次口服，逐渐减量至停药，疗程2～3周。

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 监测24 h动态心电图HRV变化 采用24 h动态心电图监测所有儿童全程正常窦性心搏间期标准差（SDNN）、每5 min节段平均心搏间期均值标准差（SDANN）、心搏间期差值＞50 ms个数百分比（pNN50）、全程相邻心搏间期差值均方根值（RMSSD）。

1.2.2.2 监测IVIG非敏感性KD患儿24 h动态心电图HRV变化 采用24 h动态心电图分别于IVIG非敏感性KD患儿加用甲泼尼龙治疗前（治疗前）、加用甲泼尼龙治疗后体温稳定48 h（治疗后），监测SDNN、SDANN、pNN50、RMSSD变化。

1.3 统计学方法 采用SPSS 11.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；治疗前后比较采用配对t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，多组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组儿童24 h动态心电图HRV变化情况比较 对照组、不伴CAL组、合并CAL组SDANN比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组、不伴CAL组、合并CAL组SDNN、pNN50、RMSSD比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；合并CAL组、不伴CAL组SDNN、pNN50、RMSSD较对照组均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；合并CAL组SDNN、pNN50、RMSSD较不伴CAL组均降低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 IVIG非敏感性KD患儿24 h动态心电图HRV变化情况比较 共有6例IVIG非敏感性KD患儿，且均合并CAL。IVIG非敏感性KD患儿治疗后SDNN、SDANN、pNN50、RMSSD与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表1 三组儿童24 h动态心电图HRV变化情况比较（±s）Table 1 Comparison of HRV changes of 24-hour ambulatory electrocardiogram among three groups of children

表1 三组儿童24 h动态心电图HRV变化情况比较（±s）Table 1 Comparison of HRV changes of 24-hour ambulatory electrocardiogram among three groups of children

注：与对照组比较，aP＜0.05；与不伴CAL组比较，bP＜0.05；SDNN=全程正常窦性心搏间期标准差，SDANN=每5 min节段平均心搏间期均值标准差，pNN50=心搏间期差值＞50 ms个数百分比，RMSSD=全程相邻心搏间期差值均方根值，CAL=冠状动脉损害，HRV=心率变异性

组别 例数 SDNN（ms） SDANN（ms） pNN50（%） RMSSD（ms）对照组 15 156.9±46.2 141.3±35.8 19.9±10.4 59.4±19.5不伴CAL组 26 127.1±31.9a 145.6±40.3 10.2±6.3a 41.1±17.9a合并CAL组 14 107.3±25.8ab 138.9±38.2 6.9±4.7ab 28.9±15.0ab F值 58.21 3.58 75.95 82.37 P值 ＜0.001 0.090 ＜0.001 ＜0.001

表2 甲泼尼龙治疗前后IVIG非敏感性KD患儿24 h动态心电图HRV变化情况比较（±s，n=6）Table 2 Comparison of changes in HRV of 24-hour ambulatory electrocardiogram in KD children with IVIG resistance before and after the methylprednisolone treatment

表2 甲泼尼龙治疗前后IVIG非敏感性KD患儿24 h动态心电图HRV变化情况比较（±s，n=6）Table 2 Comparison of changes in HRV of 24-hour ambulatory electrocardiogram in KD children with IVIG resistance before and after the methylprednisolone treatment

时间 SDNN（ms） SDANN（ms） pNN50（%） RMSSD（ms）治疗前 131.2±22.8 127.3±26.3 8.2±4.7 37.6±16.7治疗后 125.8±18.9 130.8±23.7 7.9±4.1 33.8±12.4 t配对值 1.94 -1.36 0.70 0.46 P值 0.11 0.23 0.51 0.66

3 讨论

KD是累及全身多个系统的血管炎性疾病，15%～20%未经治疗可发生冠状动脉扩张。KD具体发病机制尚未完全明了，可能与抗原抗体复合物沉积于血管壁，使血管壁产生免疫性损害、血管内皮细胞损伤、胶原暴露、血小板黏附聚集、炎性因子释放、凝血系统激活等有关。严重者可形成冠状动脉瘤，引起心肌缺血梗死等。自主神经功能变化有无参与其中，鲜有文献报道。

本研究发现，急性期KD患儿RMSSD、pNN50较健康对照组儿童明显降低，反映副交感神经张力降低，与KIKUCHI等[3]研究相符；SDANN值无明显变化，反映交感神经张力无明显变化，这一结果说明KD急性期存在明显的自主神经功能紊乱。脓毒症导致SIRS时，交感神经兴奋性升高，儿茶酚胺分泌增加，心率增快，心肌收缩力增强，是机体的代偿反应。脓毒症休克多为“高排低阻”性休克，其休克的主要机制是微循环衰竭，心功能受损程度不显著[5-6]。而严重KD亦可造成休克综合征，超声心动图多伴有左房室反流及右房室反流，提示心力衰竭导致低心排量休克较微循环障碍更甚，同时有大量炎性因子及氧自由基对心肌的直接损害参与其中[7-9]。在疾病或应激状态下，机体需要分泌更多的儿茶酚胺维持稳态，如与心脏β-受体结合提高心肌收缩力，以及与心脏及血管壁α受体结合导致心率增快、血压升高，由此满足机体疾病或应激状态下的需要，但KD患儿交感神经张力无变化，肾上腺髓质分泌儿茶酚胺并无增加，有可能导致心脏代偿能力不足，表现为心律失常、心肌收缩力下降、心力衰竭、甚至心源性休克等[10]。

同时，本研究发现，与不伴CAL组比较，合并CAL组RMSSD、pNN50明显降低，说明合并CAL患儿副交感神经张力明显较不伴CAL患儿降低，迷走神经末梢释放活性递质乙酰胆碱具有扩张冠状动脉作用，增加心肌血流量[10-11]，当其释放减少时，冠状动脉血流量减少，血流产生淤滞、涡流、血小板更容易聚集在受损的血管壁处，促进血管炎加剧，血栓形成及血管扩张等。这一结果提示KD患儿迷走神经张力明显降低，增加合并CAL可能性。

此外，本研究还发现，甲泼尼龙治疗前后，KD患儿RMSSD、pNN50无统计学差异，表明糖皮质激素干预治疗并未改变KD患儿迷走神经张力。以往的观点认为糖皮质激素可促凝，可能加剧冠状动脉瘤形成[12]。假如糖皮质激素降低KD患儿迷走神经张力，将导致乙酰胆碱分泌减少，冠状动脉血流减少，血小板附壁，血栓形成，但本研究结果并不支持糖皮质激素改变KD患儿迷走神经功能，所以某种程度上说明急性期应用糖皮质激素治疗IVIG非敏感性KD是一种值得信赖的选择。2017年美国心脏病学会（AHA）在KD管理中重申，在使用IVIG的基础上，早期使用糖皮质激素联合阿司匹林，有利于治疗[13]。

本研究存在一定局限性：（1）尚缺乏大样本研究，需要扩大样本量进行验证；（2）未对各组儿童血儿茶酚胺水平，如肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等进行观察，将在下一步大样本量前瞻性研究中深入探讨。

综上所述，急性期KD患儿存在自主神经功能紊乱，迷走神经兴奋性降低可能与冠状动脉扩张有关。糖皮质激素对IVIG非敏感性KD自主神经功能无明显影响，无依据认为早期应用糖皮质激素可改变KD患儿自主神经功能，从而促进CAL发生。

作者贡献：付强进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析；付强、黄华丽、李爱民进行数据收集及整理；付强进行统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文、论文的修订；付强、李爱民负责文章的质量控制及审校；付强对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。