宋明宇， 王 蓉

1华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，武汉 430030 2长江航运总医院消化内科，武汉430010

1 妊娠期急性脂肪肝的流行病学

妊娠期急性脂肪肝是一种少见、危重的妊娠期特有疾病，好发于妊娠30周之后[1-2]，少数于妊娠中期发病。据文献报道该病的发病率通常在1/10000～3/10000，远低于子痫前期(134∶15000)和HELLP综合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet count syndrome)的发病率(72∶15000)，并且可能存在种族和地理位置的差异[3]。多胎妊娠、男性胎儿、合并存在其他妊娠期肝脏疾病(如子痫前期、HELLP、妊娠期肝内胆汁淤积症等)、既往妊娠期脂肪肝病史等是该病的主要危险因素[4]。该病与子痫前期存在一定的关联性，但是因果关系尚不明确。

2 妊娠期急性脂肪肝的发病机制

妊娠期急性脂肪肝的发病机制目前尚未完全研究清楚。胎儿和(或)母体的脂肪酸氧化功能障碍可能和该病的发生有关[5]。脂肪酸代谢产物的过量产生以及长链3-羟基酰基辅酶A(LCHAD)的减少超过孕晚期母体肝脏的脂肪酸氧化能力时可导致本病的发生。在母体存在长链3-羟基酰基辅酶A基因突变的情况下更容易发病[6]。

动物实验研究表明，妊娠小鼠可发生自发性线粒体β脂肪酸氧化酶的损害，这种表现可能是由于妊娠期间激素的改变影响了线粒体氧化功能[7]。在妊娠期间，母体肾上腺、心肌、性腺、骨骼肌等组织器官的激素敏感脂肪酶的活性增加，并且存在妊娠期胰岛素抵抗，这两种因素共同导致了母体血液中三酰甘油及游离脂肪酸的浓度增加。妊娠期间，胎儿-胎盘单位代谢游离脂肪酸用于胎儿生长和发育，胎盘中含有参与脂肪酸代谢途径的酶，如长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶、脂蛋白脂肪酶等，并且存在脂肪酸结合蛋白和肉碱转运蛋白将游离脂肪酸向胎儿转运[8]。由于胎儿、胎盘基因的一致性，当胎儿存在脂肪酸氧化功能障碍(如长链3-羟酰基-辅酶A脱氢酶缺失)时，胎盘也不能进行正常代谢，脂肪酸中间产物和母体循环中代谢产物会在胎盘及母体血液中聚集，增加母体内氧化应激反应，通过活化炎性通路及诱导细胞凋亡导致母体急性肝功能衰竭，进一步导致母体妊娠期急性脂肪肝的发生[9]。

正常妊娠激素改变与中长链脂肪酸氧化的生理性降低相关，这导致妊娠期间母体血清脂肪酸水平升高，可能增加了母体对大量游离脂肪酸的敏感性[10]。妊娠期间增高的血清内雌、孕激素水平可能影响肝脏的合成和代谢功能，进而诱发妊娠期急性脂肪肝[11]。而且非甾体类抗炎药物可能也参与该病的发病过程[12]。

在一项包含30例经证实因甲型流感病毒感染致病病例的研究中发现，肝功能异常的患者占57%，脂肪变性的患者占40%[13]。孕妇感染流感病毒后可能继发妊娠期急性脂肪肝表现，推测可能的机制是在感染流感病毒期间由肝库弗细胞释放细胞因子介导了肝脂肪酸氧化受损[14]。

3 临床表现与诊断标准

妊娠期急性脂肪肝的临床表现多样而缺乏特异性，并且临床的生化特征与子痫前期、病毒性肝炎等疾病的表现相类似，早期、准确诊断较为困难[15]。疾病前驱症状可持续几天到几周，主要表现为厌食、乏力等。疾病继续进展可出现恶心呕吐、上腹部疼痛、黄疸、瘙痒、腹水、多饮、头痛、高血压、出血等[3]。疾病进展迅速，很快可表现出肝功能衰竭并伴发低血糖、凝血功能异常和肾功能衰竭等表现[16-17]。实验室检查可表现出转氨酶升高、高胆红素血症等多种肝功能异常。低血糖和凝血异常是比较特异性表现，可以与HELLP综合征相鉴别[18]。

临床表现和实验室检查是主要的诊断依据，影像学检查对妊娠期急性脂肪肝的诊断价值有限，敏感度及特异度均较低，腹部B超可以发现腹水及亮肝表现，然而敏感度低于50%[19]。虽然肝脏穿刺活检是诊断该病的金标准，但是由于疾病本身可能合并凝血功能异常及检查的有创性、耗时性，在实际临床中的作用有限[20]。

Swansea标准[21]是国际常用的妊娠期急性脂肪肝的诊断标准：①呕吐；②腹部疼痛；③多饮多尿；④肝性脑病；⑤腹水；⑥胆红素>0.8 mg/dL；⑦血糖<72 mg/dL；⑧尿素>950 mg/dL；⑨白细胞计数>11×109/L；⑩谷丙转氨酶>42 U/L；血氨>66 μmol/L；急性肾损伤或肌酐>1.7 mg/dL；凝血功能异常或凝血酶原时间>14 s；肝脏超声上“亮肝表现”；肝穿刺活检中肝细胞脂肪小滴改变。以上15项指标有6项及以上阳性，并排除其他妊娠期肝脏疾病如子痫前期、HELLP等即可诊断。有研究表明，Swansea标准对于妊娠期急性脂肪肝的敏感度达100%，特异度为57%，阳性预测值85%而阴性预测值100%。Wang等[22]研究表明，对于中国患者，94%的确诊患者Swansea标准中表现5项及以上阳性，除外肝穿刺活检的Swansea标准是良好的疾病筛查方式，并且可以提示疾病的严重程度。

妊娠期急性脂肪肝主要与子痫前期、HELLP、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠合并病毒性肝炎等相鉴别：①虽然妊娠期急性脂肪肝可以合并子痫前期，但是子痫前期存在高血压表现，严重时出现抽搐及昏迷，而且子痫前期通常很少表现严重凝血功能异常及低血糖。②妊娠期急性脂肪肝比HELLP的胆红素、肌酐及白细胞升高更明显，并且有低血糖表现，而HELLP的转氨酶升高更明显并存在溶血表现。③妊娠期肝内胆汁淤积症亦是孕晚期发病，主要表现瘙痒及胆汁酸升高，通常消化道症状较轻，而且产后症状及检验结果恢复很快。④急性病毒性肝炎存在血清学病毒标志物阳性表现，早期转氨酶可明显升高，并可出现胆酶分离表现，白细胞通常正常。

4 治疗及预后

对于可疑患者应结合临床表现、实验室检查结果、影像学结果早期明确诊断。对HELLP综合征与妊娠急性脂肪肝的治疗核心点是胎儿分娩，这是唯一确定有效的治疗方法。因此无论怀疑任何一个诊断，都需为母儿提供及时、安全的分娩[23-24]。明确诊断妊娠期急性脂肪肝患者，为完成地塞米松促胎肺成熟而拖延分娩是不合适的。

本病危及孕妇生命的主要原因包括：急性肝衰竭及肝性脑病、弥散性血管内凝血、急性肾功能衰竭、胃肠道出血[25]。另外肝脏破裂及肝包膜下血肿也有文献报道[26]。通常患者要进入ICU进行监护、对症支持处理，积极纠正低血糖，需要时行有创机械通气、透析及血浆置换，必要时进行肝移植手术[27]。治疗过程通常需要产科、新生儿科、ICU、麻醉科、消化内科、肾内科等多学科协助诊治。

本病的并发症主要继发于肝功能障碍，继而影响多个器官系统。血液方面异常主要表现在凝血病，血小板降低，弥散性血管内凝血。常出现子宫收缩乏力、手术切口、会阴或宫颈裂伤等原因导致的出血[28]。腹腔内出血是导致本病预后不良的重要因素，发病率高并与分娩方式无关。肾脏相关并发症常见，可表现为轻度急性肾损伤甚至肾衰竭[29]。

4.1 早期诊断、及时终止妊娠

本病进展迅速，早期准确诊断对于疾病的预后有重要影响。同时，基于本病产后的自限性特点且目前尚无产前得以治愈的报道，本病一经确诊应尽快终止妊娠。本病多发生于妊娠晚期，及时终止妊娠可使新生儿存活率较高。从发病到终止妊娠在1周内完成时母儿的预后较好[30]。有研究表明，确诊后48 h内终止妊娠可有效预防肝功能进一步受损，提高母婴的存活率[31]。

制定相关产科处理计划时应根据母体疾病程度及并发症、胎儿状态、实验室检查结果、母亲分娩史、患者意愿、产程进展情况和施术者经验来决定。并且常常需要产科、麻醉科、护理、消化科和新生儿科等多学科合作[21]。

关于本病最佳的终止妊娠方式仍存在争议。经阴道分娩恢复较快，产妇宫颈条件成熟，胎儿较小，估计短时间内能结束分娩的可在严密监护下尝试阴道分娩。分娩过程中尽量避免产妇体力消耗，避免不必要的会阴侧切及手术助产。剖宫产虽然不能完全避免产后出血，但是相对产程短，术中可有效止血，并可避免胎儿对阴道分娩的不耐受，可以很大程度地改善母儿预后。既往文献报道中妊娠期急性脂肪肝病例剖宫产率高达65%[32]。而且Wang等[33]研究发现，相对于阴道分娩，剖宫产可使母体死亡率降低44%，围产儿死亡率也较低，由此他们推荐对妊娠期急性脂肪肝患者采用剖宫产终止妊娠来降低不良妊娠结局，但是不能盲目进行手术。而且，麻醉时必须遵循个体化原则，要充分考虑到患者状况与并发症情况，包括：颅内高压、凝血异常、肾功能异常、电解质紊乱、血流动力学不稳、多器官功能障碍和不可预测的药物代谢过程。

4.2 严密监测、最大限度支持治疗

因病情进展迅速，本病的诊治强调多学科协作的重要性，并综合评估母体的危重程度和胎儿的宫内安危情况。推荐摄入低脂、低蛋白、高热量饮食，积极纠正酸中毒、低血糖状态，维持水电解质平衡[30]。凝血功能异常是妊娠期急性脂肪肝最常见和最严重的并发症，有凝血功能障碍时尽快输注新鲜血浆、补充血小板、冷沉淀等加以改善凝血状况，必要时可输血改善贫血状态。氨甲环酸可稳定凝血块，在凝血功能异常患者中发挥作用，可以减少进展到弥散性血管内凝血(disseminated intravascula rcoagulation，DIC)状态的风险[34]。如果病情较重，存在凝血功能异常时，应积极对症支持治疗并术前尽量改善凝血功能后再行手术终止妊娠。可静脉给予患者大量维生素C、ATP、辅酶A、白蛋白等保肝治疗，短期应用肾上腺皮质激素保护肾小管上皮功能。由于本病发生可能与感染相关，并且疾病进展过程中可能并发感染，应积极选用合适抗生素预防、控制感染。

4.3 “人工肝”支持治疗与肝移植

“人工肝”是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时替代或部分替代肝脏功能，从而辅助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关疾病的方法[35]。由于本病在产后肝脏损伤具有可逆性，肝脏细胞本身具有强大的再生能力，通过“人工肝”辅助治疗，暂时性改善机体内环境可为肝功能恢复创造宝贵时间。常用的“人工肝”支持治疗方式有血浆置换、血液透析、血液灌流、血液滤过和血液净化等。患者产后应用血浆置换治疗后白细胞、转氨酶、胆红素、尿素、凝血酶原时间等多个指标均得到有效改善，而且副作用小[36]。多项研究表明血液净化或血浆置换联合血液透析治疗在改善本病病情、降低死亡率中具有重要作用[37]。

肝移植作为最后可采用的治疗措施，仍存在争议。妊娠期急性脂肪肝通常是可逆的，病情通常在产后1周内恢复。如果产后肝功能进一步变差，产妇可并发败血症或缺血、缺氧性肝损伤。肝移植通常适用于病情比较危重，如存在肝性脑病、乳酸酸中毒或者积极治疗后持续肝功能衰竭患者。目前，关于进行肝移植的合适时机尚无公论。

4.4 预后

近几十年来，妊娠期急性脂肪肝的母体死亡率明显改善。曾经有研究发现，世界范围内该病的死亡率一度接近100%，而近期已经降至<10%[38]。这主要得益于对该病的认识增加，诊断及终止妊娠更加及时。孕妇产前疾病状态与预后密切相关，产前存在凝血功能异常提示预后较差，应及时处理，尽快终止妊娠，进行血浆置换治疗可能降低不良预后[39]。凝血酶原活动度明显降低可能与不良预后相关[40]。

分娩后的恢复时间依赖于疾病的整体严重程度和出现并发症情况[21]。大多数产妇在分娩后的3～4 d临床恢复，但是实验室检查结果的恢复通常滞后。患者的临床表现和实验室检查结果通常在刚分娩后有短暂的恶化[10]。与普通产妇相比妊娠期急性脂肪肝产妇住院时间较长，严重患者的住院时间可能超过1个月，患者入住ICU比例较高。

研究表明进展性肝细胞损伤通常在分娩后达到高峰，并在随后2 d内开始改善[3]。产后转氨酶升高可能提示严重的缺血性肝损伤或进展性脓毒症。产后常出现的黄疸加重部分是由于进展性溶血。产后白蛋白水平下降并在3周内恢复正常。胆固醇合成、胆红素的结合和清除缓慢改善。大多数患者在产后4到8周肝功能恢复正常。

国际标准化比值、抗凝血酶Ⅲ、促凝血酶和凝血因子在产后3周时可能仍不正常[28]。产后5 d的DIC评分仍升高，提示持续的凝血功能异常。活化部分凝血时间延长可能持续数天，并对维生素K治疗反应性差。纤维蛋白水平在产后3 d开始恢复。白细胞增多通常在产后2周恢复正常。血小板计数通常在产后1～2 d降到最低，并在产后1周内恢复。急性肾损伤和糖尿病尿量增多通常在产后10 d后缓慢恢复。

目前关于母体长期预后的研究较少，Xiong等[41]随访观察25例妊娠期急性脂肪肝患者超过54个月时间，发现该病中出现的急性肝、肾衰竭是可逆的，病情恢复后长期随访中未发现不良结局。有研究表明，所有患者肝功能完全恢复，不遗留肝硬化或慢性肝炎，这更加强调妊娠期急性脂肪肝一旦诊断要积极处理，并要进行积极支持治疗，因为在产后急性肝衰竭几乎都能恢复[19]。妊娠期急性脂肪肝病人恢复后2.5个月再行肝脏活检，发现没有瘢痕形成，提示永久性肝纤维化或长期肝脏损伤并不常见。而子痫前期对患者的后期健康影响较大，可能增加母体、新生儿心血管疾病的风险。

虽然近年该病的母体死亡率明显降低，但是胎儿的死亡率仍然高达20%，这可能与母体酸中毒状态对胎儿的不良影响及早产儿的常见并发症相关[42]。脂肪酸氧化功能障碍对后代的影响较大，在一项随访研究中发现，存在长链3-羟酰基-辅酶A脱氢酶缺失的儿童，在确诊后3个月内的死亡率为38%，并且其他新生儿可能伴有视网膜病、肌张力降低等慢性病变[43]。

总之，妊娠期急性脂肪肝是产科急危重症之一，虽然总体发病率低，但是由于疾病进展迅速，如不及时处理预后较差，在日常工作中仍要仔细分辨、及时处理。明确诊断后采取合适的方式及时终止妊娠，多学科协同诊治是改善预后的关键。目前本病的确切发病机制尚未研究清楚，提示不良预后的相关指标仍不明确，母体及新生儿的长期预后尚有待进一步研究。