高 敏 桑文华 徐保彦

抑郁症是一种常见的精神疾病，通常治疗周期较长，并且有些患者对抗抑郁药物治疗缺乏反应。因此，在抗抑郁药物治疗初始时进行疗效预测具有重要意义。目前，已发现许多神经生理学、神经影像学和其他因素与抗抑郁药物治疗相关，但还没有一个生物指标被证明能够达到作为临床预测指标的有效性水平[1]。抑郁症相关的生物标志物尚在探索中，脑电图衍生的额叶α波不对称(Frontal Alpha Asymmetry ，FAA)预测指标在临床应用中具有便捷、使用范围广、价格低廉、安全、可重复检测等诸多优点[2]。因此，就目前抑郁症生物标志相关研究中，FAA指标对临床医生来说是实用性最强的指标之一[3]。

1 FAA原理

功能磁共振成像证实了脑电α功率与局部脑活动的反比关系，即增强的脑电功率反映大脑某一区域的活动受到抑制[4]。左额叶皮质激活增加与积极的情感或接近行为相关，而右额叶皮质激活增加与消极情感或退缩系统有关，因此右额叶激活程度增加将导致消极情感或退缩行为[5]。静息状态的FAA利用了以接近相关的动机和以情感为基础的基本生物行为原理，对识别以动机缺乏(例如抑郁症)为精神病理学风险的高危人群具有预测价值[6]。

Henriques JB等[7]最早发现抑郁症患者比健康人左侧额叶激活减弱，后来有关功能和代谢成像技术的相关研究结果进一步验证了他们的发现[8]。通过比较左右半球相应频带α功率百分比，将α波不对称性定义为横向指数[9]，计算方法为左右大脑半球各自额叶α功率的差值除以其功率之和[A=(P右-P左)/(P右+P左)，P右、P左为相应电极α功率][10]。

2 FAA对抑郁症诊断作用

许多研究已经报道抑郁症患者与健康人相比左额叶皮质激活明显减弱[11～14]。Spironelli C等[15]利用语言这一普遍的生物学指标评估精神疾病患者大脑皮层的改变，研究结果证实了抑郁症患者左额叶皮质激活减弱的假设。抑郁症患者左额叶皮质活动减弱与负性情绪、行为抑制呈正相关，与行为激活敏感度降低呈负相关[14]。但也有研究并没有发现抑郁症患者左额叶皮质活动减弱[16]，甚至观察到抑郁症患者左额叶皮质活动增加、右额叶皮质激活减弱[17]。最近一项Meta分析表明FAA不能可靠地区分抑郁与非抑郁患者，因此，FAA指标不能作为抑郁症的通用诊断生物标志[18]。这些研究结果的异质性可能与性别差异有关，有研究指出FAA指标存在一定的性别差异，女性抑郁症患者比健康女性表现出相对更大的额叶α波不对称性，但男性抑郁症患者与健康男性的FAA指标比较，差异不存在统计学意义[19]。Miller A等[20]比较了儿童期发病的抑郁症患者与健康人的FAA指标，他们的研究结果支持抑郁症患者左额叶皮质激活减弱、右额叶皮质激活增加，但这种关系只在女性患者中存在；相反，儿童期发病的抑郁症男性患者表现为左额叶皮质激活增加。男性和女性在临床症状和病史方面的差异可能是脑电图不对称的性别差异的原因[20]。

Goldstein BL等[21]的研究结果表明有抑郁症病史的母亲和无抑郁症病史的母亲所生子女在幼儿早期的FAA发展轨迹不同，提示FAA指标可能是一个随着发育而变化的动态风险标记物。Grünewald BD等[22]研究发现青少年抑郁症患者与成年抑郁症患者不同，成年抑郁症患者左侧额叶皮质激活减弱，而青少年抑郁症患者表现出右额叶皮质激活减弱，但该研究只纳入20例青少年抑郁症患者，样本量较少。情感障碍理论强调情绪调节在抑郁症发生和发展中的重要性[23]，由于FAA被认为是情绪反应的指标，因此，情绪调节可能会影响α波不对称与抑郁症的关系[10]。而FAA与抑郁症的关系研究结果不一致可能的解释是情绪调节的作用[23]，女性抑郁症患者右额叶激活增加反映了以退缩和快感缺乏为特征的调节倾向；而男性抑郁症患者反映出的左额叶皮质活动增加反映出这类患者更倾向于与接近相关的调节倾向，以分散自己的注意力或抵御挑战[20]。另外，不同α频率范围的不对称指标在抑郁症中的作用尚不清楚，相关研究表明α波频带可分为低α(8～10 Hz)频带和高α(10～12 Hz)频带[24]。低α频带被认为与注意力转移状态相关，而高α频带则代表更局部的与任务相关的特定认知，如语义记忆[25]。因此，α波频带的不对称指标或许可以解释既往研究结果的不一致性，并可能有助于进一步澄清α波不对称与抑郁症之间的关系[10]。

3 FAA对抗抑郁药物疗效的预测

van der Vinne N等[18]对于FAA作为抑郁症诊断生物指标提出质疑，他们认为FAA评估预后比作为诊断性生物标记物可能更有前途。Lee HS等[26]的研究认为左额叶皮质激活增加的患者治疗反应好，缓解率高；而左额叶皮质激活较低的抑郁症患者有可能与不良预后相关。Arns M等[27]发现FAA的性别特异性效应，其中左额叶皮质激活增加仅与女性对选择性五羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs)反应良好和病情缓解有关，而在男性抑郁症患者未发现这种预测能力；另外，在五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SNRIs)类文拉法辛治疗中也未发现FAA对其疗效的预测作用[27]。FAA是一个稳定的指标，适用于抑郁状态、时间、抗抑郁药物的使用和药物变化情况下的性别特异性治疗预测，由于治疗反应的预后与测量时刻无关，FAA可以作为优化抑郁症治疗的一个强有力的生物标志物[18]。未来的研究应该进一步调查这种性别和药物类别特异性效应的基础，例如探究5-羟色胺能基因型和FAA的差异，以及左右额叶连通性的差异[27]。

4 FAA与抑郁特征

4.1 FAA与抑郁严重程度 众多研究指出FAA与抑郁症病情严重程度相关[28～30]。Lee HS等[26]的研究结果显示F7/F8通道FAA值与抑郁严重程度评分呈正相关[该研究中A=(P左-P右)/(P左+P右)×100，P左、P右各指相应脑电极上相应频段的绝对功率]。许多使用抑郁评定量表的FAA研究都报告了重度抑郁症的研究结果，轻度抑郁症患者没有表现出FAA，而只有抑郁症状评定量表为重度的抑郁症患者表现出FAA，这在某种程度上证实了FAA与抑郁症的关系仅限于重度抑郁症患者[31～34]。非临床人群的相关研究表明右额叶激活增加，抑郁和焦虑症状的严重程度升高[35]。

4.2 FAA与焦虑症状 Adolph D等[35]提出无论是否共病抑郁症状，焦虑似乎都与右额叶皮质激活增加有关，这或许可以解释先前关于抑郁症FAA研究结果的不一致，因为先前大多研究均未提及共病焦虑症状。Feldmann L等[36]对青少年抑郁症患者FAA指标进行了研究，该研究包含34名健康对照者、16例无共病焦虑障碍的抑郁症缓解期青少年、22例无共病焦虑障碍的急性抑郁症青少年和23例急性抑郁症合并焦虑障碍青少年，研究结果发现与健康青少年相比，只有急性抑郁症合并焦虑障碍的青少年右额叶皮质激活增加，左额叶皮质激活减弱。因此，在未来的研究中，应将焦虑和抑郁的测量都包括在内[35]。

4.3 FAA与抑郁亚型 Lee HS等[26]指出与具有不太严重忧郁特征的患者相比，具有更严重忧郁特征的患者左额叶皮质激活减弱、右额叶活动增强且与忧郁特征相关，表明FAA测量可以用于区分抑郁症的特定亚型。Park Y等[37]认为左额叶皮质活动增加可能代表伴非典型特征的抑郁症个体，这种抑郁症具有撤退模式相关的生物学基础。因此，研究抑郁症不同亚型间FAA的差异是有重要意义的。

4.4 FAA与认知功能 FAA指标也可能是抑郁症患者认知功能的有力预测因子。Scanlon GC等[38]的研究结果指出，抑郁症患者心理生理平衡的破坏，反映在FAA的改变，即抑郁症患者右额叶皮层激活增加与抑郁症患者的认知障碍有关。

4.5 FAA与自杀 近年来，FAA(特别是低α波段8～10 Hz)指标被认为能反映抑郁症患者的自杀行为[37]。有自杀倾向的女性青少年左额叶皮质激活减弱，而健康青少年女性左额叶皮质活动较强[39]。有学者对沉船事故后有无自杀意念丧亲家属的FAA指标进行检查，研究结果表明伴自杀意念的丧亲家属左额叶皮质激活减弱，右额叶皮质激活增加[40]。Iosifescu DV等[41]的研究结果表明在SSRI治疗后自杀意念恶化的受试者与自杀意念改善的受试者相比，其基线左侧额叶θ+α功率更高，合并θ+α功率的左右不对称与基线以来自杀意念的变化相关，即使在调整了抑郁症严重程度和所使用的SSRIs药物时也是如此，因此，他们认为治疗FAA参数可预测抑郁症患者SSRIs治疗期间自杀意念的恶化[41]。Park Y等[37]将抑郁症患者分为左优势组(左半球α功率增大，即左额叶皮质激活减弱)和右优势组(右额叶α功率增大，即右额叶皮质激活减弱)，研究结果发现仅在左优势组才发现FAA与自杀行为之间的关系，而在右优势组FAA指标与自杀的关系不显著。Roh SC等[42]的研究结果与早期研究[39，41]结果不同，他们认为抑郁症患者的FAA受自杀意念的影响，不伴自杀意念的抑郁症患者左额叶皮质激活减弱，伴自杀意念的抑郁症患者左额叶皮质活动增加，自杀意念能够减轻抑郁症状对FAA的影响，未来对FAA的研究中，自杀意念应该被视为中介因素[42]。导致研究结果不同的原因有很多，可能与各项研究所选研究对象不同有关，另外共病焦虑也可能影响研究结果。较高的焦虑量表评分与相对左额叶激活减弱、右额叶激活增加有关，抑郁和焦虑症状的严重程度仅在伴有自杀意念的抑郁症患者中与FAA相关[42]。

5 基于FAA指标治疗抑郁症新方法

有研究采用神经反馈训练试图使FAA指标增加，经过这项训练后低FAA组表现出FAA值增高(即左额叶激活增加、右额叶激活减弱)，同时其负性情绪和焦虑症状一致性减少，这为临床环境中使用FAA神经反馈来减少负面情绪和焦虑症状提供了强有力的理论基础[43]。而随后在利用同步实时功能磁共振成像和脑电神经反馈进行重度抑郁障碍患者的情绪自我调节训练的任务中，抑郁症患者的FAA值升高，其左额叶皮质激活增强，训练后患者的抑郁症状和总体情绪障碍明显减少，进一步证实功能磁共振成像和脑电神经反馈具有治疗抑郁症的潜力，提供了FAA角度开发治疗抑郁症的新方法[44]。

6 展望

国外近年有关FAA指标在抑郁症中的研究越来越多，但国内这一指标仍存在空白，尚未检索到有关FAA与抑郁症相关的中文文献。众多研究已经证明其与抑郁症的诊断、疗效预测以及症状特征的关系，甚至有研究指出其可为探索抑郁症治疗方法提供新思路。目前，尽管相关研究证明其与抑郁症的关系，但研究结果不尽相同。因此，在临床实践或研究中使用FAA作为生物标记物应更加注意FAA与抑郁症状特征的关系，同时也要控制药物对研究结果的影响。另外，不同电极位点代表不同脑区活动，建议对FAA进行进一步研究时应注意电极位点的选择。在后续研究中应增加样本量以评估FAA指标对抗抑郁药物疗效的预测作用。除此之外，未来的研究还应考虑到遗传倾向、家族史、抑郁类型等因素的影响。