CHF是由多种因素引起的心肌损伤及后续结构、功能改变，最终导致病人心室泵血或者充盈能力下降，病人可表现为呼吸困难、体液潴留等，严重者可在短期内死亡[1-2]。部分病情相似的CHF病人院内治疗结局差异较大，因此推测存在某些影响病人近期生存结局的关键因素，明确此类因素并对病人进行死亡风险分级，早期实施针对性干预措施，是临床研究的重点。金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)可与基质金属蛋白酶(MMPs)1∶1结合并使之处于暂时失活状态，TIMPs已经被发现与T2DM并发冠状动脉粥样硬化[3]、心室重塑[4]等心血管疾病相关，推测TIMPs在心血管疾病发生发展过程中扮演重要角色。目前关于TIMPs与CHF的关系研究涉及不多，本文以此为切入点展开分析，旨在为后续降低CHF死亡率提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性队列研究，收集2018年1月至2020年1月在本院进行治疗的老年CHF病人394例作为研究对象，年龄62～78岁，平均(70.32±8.54)岁。纳入标准：(1)符合临床CHF诊断标准[5]；(2)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；(3)全程配合治疗及相关检查，临床资料完整。排除标准：(1)肺源性心脏病导致的右心衰竭，急性应激反应所致急性心功能损伤、合并急性心肌炎等；(2)CHF急性期后病情稳定不足1周；(3)合并严重肝、肾功能不全；(4)合并恶性肿瘤。所有病人分为院内死亡组40例、非院内死亡组354例。本院伦理委员会审核批准此次研究计划。

1.2 入院早期TIMPs水平测定 入院后24 h留取所有研究对象的外周静脉血标本，采用ELISA测定TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4的水平。

1.3 临床资料收集 查阅病历收集所有入组病人的临床资料，包括基础资料(性别、年龄、病程、合并慢性疾病、心功能分级)以及实验室资料(均为入院当日或者次日晨抽取空腹外周静脉血所得检测结果)：Hb、PLT、HbA1c、TC、LDL-C、TIMPs(TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)；心功能指标为入院3 d内测定的结果，包括LVEF、左室舒张末内径(LVDd),采用超声心动图仪测定。上述指标中的生化指标采用全自动生化仪测定，TIMPs、NT-proBNP采用ELISA测定。

2 结果

2.1 院内死亡组、非院内死亡组入院后早期TIMPs水平的比较 院内死亡组入院后早期血清TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4的水平均低于非院内死亡组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 院内死亡组、非院内死亡组入院后早期TIMPs水平的比较

2.2 入院后早期TIMPs水平对老年CHF病人院内死亡的预测价值 ROC曲线显示，入院后早期血清TIMP-1预测老年CHF病人院内死亡的最佳截断值为149.40 pg/mL，AUC为0.751(95%CI：0.657～0.846)，灵敏度、特异度分别为74.07%、62.50%；TIMP-2预测死亡的最佳截断值为180.30 pg/mL，AUC为0.819(95%CI：0.734～0.905)，灵敏度、特异度分别为78.75%、75.00%； TIMP-4预测CHF病人院内死亡的最佳截断值为193.30 pg/mL，AUC为0.746(95%CI：0.649～0.843)，灵敏度、特异度分别为63.75%、70.00%。

2.3 老年CHF病人院内死亡的单因素分析 单因素分析结果显示，2组病人的年龄、Hb、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4、NT-proBNP差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 老年CHF病人院内死亡的单因素分析

2.4 老年CHF病人院内死亡的多因素分析 以老年CHF病人院内生存情况作为因变量(0=院内存活，1=院内死亡)，单因素分析中差异具有统计学意义的指标包括年龄、Hb、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4、NT-proBNP纳入Logistics回归模型，分析发现：年龄>70岁、Hb水平较低、TIMP-1<149.40 pg/mL、TIMP-2<180.30 pg/mL、TIMP-4<193.30 pg/mL、NT-proBNP水平较高是老年CHF病人院内死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 老年CHF病人院内死亡的多因素分析

3 讨论

CHF是威胁居民健康的最主要疾病之一。国内外研究均表明，MMPs可特异性降解细胞外基质并参与心肌重构，而心肌重构是CHF发生发展的重要环节，推测MMPs在CHF病情演进过程中发挥重要作用[6-8]。中医研究也发现，CHF病人存在MMP-9/TIMP-1表达失衡，采取针对性治疗后，MMP-9表达降低、TIMP-1表达增加，病人病情好转[9]。TIMPs是MMPs的特异性抑制剂，正常情况下可特异性结合MMPs并抑制其活性，鉴于MMPs在CHF发生过程中的重要作用以及MMPs/TIMPs的作用关系，推测TIMPs的表达改变也参与了CHF的发生及预后过程。

TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4均是TIMPs的重要亚型，本研究发现，院内死亡组TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4的水平较非院内死亡组下降。MMPs的过表达可增加心肌细胞外的基质沉积，TIMPs对MMPs具有制衡作用，因此CHF病人存在MMPs/TIMPs表达失衡，具体表现为TIMPs表达下降。进一步ROC曲线结果显示入院后早期TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4水平确实对老年CHF病人的院内死亡结局具有一定预测价值。TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4表达减少，可使MMPs相对处于优势状态，心肌重构加剧[10-12]，故TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4水平越低，多预示着老年CHF病人病情严重或者预后不佳。

进一步将包括入院后早期TIMPs水平在内的临床资料纳入Logistic回归模型，以期明确老年CHF病人院内死亡的危险因素。本研究结果显示，年龄>70岁、Hb水平较低、TIMP-1<149.40 pg/mL、TIMP-2<180.30 pg/mL、TIMP-4<193.30 pg/mL、NT-proBNP水平较高是老年CHF病人院内死亡的独立危险因素。上述结果明确了TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4表达下降在促使老年CHF病人死亡结局出现方面的直接作用，提示积极干预TIMPs表达水平在改善老年CHF病人治疗结局方面的重要作用。高龄病人各脏器功能均退化，对CHF导致的其他重要脏器损伤及水潴留耐受力较青壮年人弱，故最终死亡率增加[13-14]；Hb水平与机体营养及免疫状态密切相关，严重贫血病人各个脏器均处于缺氧状态，加上CHF病人基础泵血及舒张能力存在异常，可进一步加剧心肌损伤[15-16]。NT-proBNP是心力衰竭辅助诊断及病情评估的重要指标， NT-proBNP与心衰病人不良心脏事件的发生直接相关，文中结果与既往研究结论基本吻合。

综上所述，TIMPs的表达下降与老年CHF病人院内死亡有关，对死亡具有早期预测价值，可能成为CHF死亡风险分级、个体化治疗方案制定的参考指标之一。