林苏，张晗，高碧燕

（昆明医科大学第三附属医院，云南省肿瘤医院，云南省癌症中心，云南 昆明 650118）

0 引言

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在女性恶性肿瘤中居于第二位[1]。近年来，其发病率呈上升及年轻化趋势，在发展中国家占据重大比例，严重危害女性健康及社会发展[2]。宫颈癌的发生是一个癌前病变到癌变的动态过程，其主要病因为高危型、持续性的HPV感染，同时也与吸烟、多个性伴侣、性生活过早、性传播疾病、经济状况低下、免疫抑制疾病、阴道内环境改变、内分泌机制、生理解剖结构的变化等有密切关系[3]。然而，除常规宫颈癌筛查外，关于这些辅助因素的研究较少，其增加患癌风险的机制尚不清楚。随着宫颈癌发生的年轻化，不禁让人联想到，内分泌机制下激素水平的变化是否对宫颈癌的发生、发展存在影响。有研究报道，在宫颈癌发生发展过程中,性激素（如雌激素、孕激素、泌乳素等）与阴道微环境、hpv感染存在相关性。性激素通过涉及炎症和免疫反应的直接和间接机制来调节性传播感染的易感性，但其确切相关性尚未明确[5-6]。Patricia Luhn 等人研究支持荷尔蒙因素对HPV感染到宫颈癌阶段起到推动作用[4]。遵守现行的宫颈癌筛查指南，应将这些增加宫颈癌发生的危险因素（如激素水平的变化）降至最低。

1 理论依据

性激素调节机体的内分泌功能。

卵巢是女性的重要生殖器官，其主要功能是产生卵子、排卵并分泌性激素。常规的性激素测定包括：促卵泡雌激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）、睾酮（T）、孕酮（P）、泌乳素（PRL）的测定，正常范围内的激素水平受下丘脑-垂体-性腺轴的调节，贯穿着机体的整个周期，维持各个系统的平衡[7]。激素水平的高低对机体都存在一定的影响，过度的激素刺激下，机体同样会发生病变甚至癌变，例如子宫内膜癌，目前同样有报道指出，雌激素的过度刺激会使宫颈腺癌发病率升高，具体机制有待考证。当卵巢功能遭到破坏，性激素水平减低后对女性造成诸多影响，例如引起患者出现烦躁、潮热、 阴道干燥等围绝经期症状，同时泌尿系疾病、骨质代谢异常、心血管疾病、神经方面、甚至心理方面疾病发病率明显上升[8]。目前大量数据指出激素补充治疗是解决目前激素缺乏的主要方法，但它仍存在较多争议，对于部分与激素相关的恶性肿瘤，激素补充治疗是否对预后、复发存在影响。故需进一步掌握性激素与这些恶性肿瘤发病机制的关系。

2 性激素与宫颈癌的发生与发展

（1）性激素对宫颈癌的影响

性激素促进子宫的发育, 以子宫内膜的周期性变化最著，宫颈上皮细胞同样随着雌孕激素水平的高低分泌黏液的量及性质（物理、化学性质）发生周期性改变[9]。目前在子宫颈的正常和癌性组织中鉴定出雌激素受体（ERa）[10-14]。当性激素对靶器官作用异常时，就会发生病变甚至癌变。研究报道宫颈腺癌中雌激素受体超过其他病理类型的宫颈癌，指出雌激素是宫颈腺癌发生的危险因素，它与内膜腺癌类似, 受雌激素刺激的影响[11]；体外细胞实验发现雌二醇可以通过调节细胞周期和细胞内Ca2+浓度水平，从而具有促进宫颈癌细胞增殖、抗凋亡作用[12]。综上可知，激素水平本身与宫颈癌的发病相关，生理性水平的雌激素可以维持机体内分泌系统稳定，但当激素异常时，容易导致疾病的发生。

（2）性激素与HPV感染的相关性

HPV的感染与多因素相关, 如年龄、 性活动、 妊娠次数、免疫、内分泌状态等[15]。不同年龄段妇女感染HPV病毒，其感染严重程度、HPV分型、HPV清除率等存在差异性。Sehneider等人研究指出妊娠期期患者其HPV阳性率高于非妊娠期[14]。通过调查人群中避孕药使用率发现口服避孕药增加了CINII-CINⅢ的发病率，增加了HPV感染的危险度[17]。Woodruff和Peterson 研究发现,孕妇生殖道HPV感染所致的锐湿疣长得快，数量多，产后明显消退[18]。胡艳君等人认为妊娠期HPV感染率升高, 且HPV-DNA水平上升, 可能与妊娠期雌、孕激素水平升高有关。激素可通过调控细胞因子水平途径来影响 HPV感染病变的发展与转归。激素调控增高了生殖细胞对 HPV的易感性[19]。雌激素本身已被证明可对含有人恶性细胞系的人乳头瘤病毒中的病毒基因组进行激活，并诱导宫颈癌变。

通过研究发现性激素影响HPV感染的主要机制如下：高危HPV的致癌潜力部分源于其 E6 和E7 癌蛋白分别使有效的细胞肿瘤抑制蛋白 p53 和 pRb 失活的能力。对HPV转基因小鼠模型的最新研究证明：雌激素及宫颈癌核受体与HPV癌基因结合可促进宫颈癌，高危HPV18 E6和E7癌基因受内源性病毒启动子控制，雌激素诱导E6 和 E7的表达[19]；宫颈癌中 HPV 和雌激素之间协同作用的模型中提出：HPV基因产物可以增强或抑制雌激素刺激ERa转录活性。雌激素可能通过ERa或其他方式激活HPV 癌基因的表达[13]。 HPV和雌激素之间的相互作用可能有助于这些病毒和细胞因子在引起宫颈癌中的协同作用。在感染人乳头瘤病毒的宫颈上皮细胞中，雌二醇向16a-羟基雌酮（雌激素反应性肿瘤的可能危险因素）的转化率升高[20]。越来越多的研究指出性激素在HPV感染、诱发宫颈癌变的整个过程中起重要推进作用，但目前临床中仍缺乏相关研究明确性激素水平的变化与HPV感染的具体关系，所以需要大量临床数据分析性激素与HPV感染的相关性。

（3）性激素与阴道微环境的相关性

女性阴道微生态环境包括阴道的解剖结构、微生态菌群、局部免疫系统及机体的内分泌调节功能等，是动态平衡的微生态系统[21]。阴道微生态复杂、灵敏，易受多种因素影响而发生变化。年龄、激素水平、手术、外伤等均可影响阴道微生态，但在正常情况下，各种因素能够相互制约、相互调节，维持稳定[22]。随着年龄的增长，体内激素水平的下降，阴道内环境受到影响，各种阴道内疾病接踵而至。研究指出性激素在调节女性生殖道免疫反应中起关键作用，性激素通过涉及炎症和免疫反应的直接和间接机制来调节性传播感染的易感性[23]。主要机制如下：(I)阴道黏膜层的复层鳞状上皮细胞受雌激素的影响，发生周期性的增生、变厚，使细胞质内糖原含量增加，利于阴道内独特的微生态菌群（以乳酸杆菌为主）的生长；研究发现，用雌二醇(E2)治疗小鼠极化子宫上皮细胞在暴露后24小时内显著降低跨上皮电阻（TER）。与雌二醇相比，与孕酮、皮质醇、醛固酮和二氢睾酮的孵化对TER没有影响。在雌激素受体（ER）拮抗剂共孵育后，E2降低TER的能力受到抑制。（Ⅱ）雌激素增加上皮细胞免疫功能的调节能力，研究表明，雌二醇和孕酮调节子宫、宫颈阴道分泌物中IgA和IgG的水平调节子宫和阴道抗原呈递。响应雌二醇，IgG 的浓度梯度从血液迅速流向子宫腔；当血液中的 E2 水平最高时，阴道细胞的抗原呈递在二头肌中最高。(Ⅲ)雌激素提高微生物活性和增加细胞因子/趋化因子分泌，增加对病原体的吞噬效应、抑制病原微生物生长、增强阴道局部抗感染、抗肿瘤能力起重要作用[23]。此外研究发现阴道内微生物菌群、局部免疫的破坏贯穿着HPV感染到宫颈癌发生、发展、预后整个过程，阴道微生态失调可增强HPV病毒的表达，从而诱发宫颈病变[19-21]。吴秋萍等研究发现，宫颈癌术后性激素水平的变化及阴道微生态进一步遭受破坏，阴道乳酸杆菌极其缺乏，容易发生阴道感染性疾病，尤其是HPV持续性感染。最终导致阴道上皮细胞出现异常增生甚至癌变[24]。综上可知，性激素与雌性阴道微生态有关，与阴道内免疫反应存在联系。通过了解性激素与女性生殖道之间存在的相互作用，可以确定新的途径，以防止潜在的病原体和提高妇女生殖健康的质量。

3 性激素在宫颈癌治疗后的应用

宫颈癌根治术（保留或切除卵巢）、放化疗后对卵巢功能都存在一定的影响，机体卵巢功能受损，导致雌激素的分泌减少，研究表明雌激素缺乏将会给各个器官功能的退化。通过对宫颈癌患者综合治疗, 能明显减轻患者卵巢功能丧失所引起的围绝经期症状, 提高患者生活质量[8]。目前HRT（激素替代疗法）是否会对肿瘤的复发与转移造成影响仍存在质疑。郑睿敏等人提出不同病理类型宫颈癌所表达的激素受体存在差异性，HRT对宫颈鳞癌、腺癌的影响不同, 对前者可能有保护作用, 而对后者有负面影响。同时指出：曾用雌激素加孕激素方案者, HPV感染的持续时间和潜伏期明显延长；绝经后妇女长期使用 HRT可能导致 HPV相关疾病增加, 建议她们在 HRT中或停用后均应进行早期的防癌检查[25]。丁红岩等人通过小样本激素替代疗法实验中提出宫颈鳞状细胞癌患者使用激素替代治疗后能明显改善由低雌激素引起的不良症状，提高患者生活质量，同时短期内不会对宫颈鳞状细胞癌患者的预后造成影响[26]。然而，到目前为止没有研究显示宫颈腺癌使用HRT会对患者的肿瘤结局产生不利影响，但大部分学者仍对此问题持谨慎态度，Levgur M. 明确指出对有宫颈腺癌史的患者禁用HRT[27]。激素治疗是把双刃剑，可以缓解因激素缺乏产生的一系列症状，但激素本身与宫颈癌的发生、发展存在相关性，其是否对肿瘤的复发、转移存在潜在影响有待考证，故使用时需谨慎考虑。

4 小结

宫颈癌患者大多存在不同程度的阴道微生态失调（主要为乳酸杆菌减少及功能降低），HPV感染等情况，不同年龄的宫颈癌患者其阴道微环境、HPV感染严重程度、肿瘤大小、病变严重程度存在差异性。当经过手术、放化疗等应激条件后，对下丘脑-垂体-性腺轴造成影响，导致其激素水平的改变，同时也导致宫颈癌阴道微生态进一步紊乱。性激素水平的改变及阴道微环境紊乱的情况对宫颈癌皆存在影响，分析性激素与宫颈癌之间的关联对预防、治疗宫颈癌提供更多帮助。若调整血清性激素水平或者改善其微生态紊乱情况有望成为宫颈癌治疗的重要靶点。但是，目前对宫颈癌患者血清激素水平、阴道微生态状况、HPV感染三者之间的相关性分析研究相对较少，本课题拟对健康女性、癌前病变及宫颈癌患者治疗前后进行血清性激素水平的测定及阴道微生态进行形态学及功能学检测，结合HPV感染情况进行研究分析，从大样本对比性分析中寻找出激素水平对宫颈癌患者阴道微环境改变及HPV感染的相关性；明确血清激素水平、阴道微生态、HPV感染三者之间存在的关联及三者对宫颈癌发生、发展、预后的影响。为宫颈癌预防及防治复发提供有效理论依据。