严其凯，张文贤，赵建伟，王守国，王世杰

（1.甘肃省中医院，甘肃 兰州 73000；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000）

0 引言

近年来人类社会的快速发展以及高能量与低能量损伤逐渐增多，骨折已成为不容忽视的公众健康卫生问题。随着现代医学的发展，骨科不断创新理念、引进先进技术，使内固定手术成为治疗骨折的最主要方式之一，但骨折延迟愈合或不愈合仍不可避免。最新流行病学调查显示骨折延迟愈合及骨不愈合的发生率在1.9%～10%之间，男性与女性发生率均为12%，严重软组织损伤的开放性骨折不愈合概率高达16%[1-3]。因此，如何提高骨折愈合质量、改善骨折临床愈合及骨性愈合的效果，将是21世纪骨科临床研究的主要问题。近年来中医药现代研究发现，中医药在促进骨折愈合方面有较好的效果，本文就近五年中医药促进骨折愈合的研究进展作一综述。

1 中医学对骨折病因病机的认识

骨折古称“折骨”，中医学根据损伤程度分为骨损、骨裂，骨断、骨碎。明代医家薛己在《正体类要》中说“肢体损于外，则气血伤于内，营卫有所不惯，脏腑由之不和”。

当人体受到外伤或人体某一脏腑发生病变时，均可使气的运行受阻，出现“气滞”的病理现象，气机运行不畅，郁滞不通，进而出现相应部位的胀满、疼痛，故《素问·阴阳应象大论》说“气伤痛，形伤肿，先痛而后肿者，气伤形也；先肿而后痛者，形伤气也。”跌扑坠堕或辗轧挫撞等各种损伤外力伤及血脉，发生出血，血液停留于局部，形成瘀血。骨伤科疾病中血瘀多由损伤引起，局部筋骨受损，血液运行不畅，经络阻塞不通，故见疼痛、肿胀、青紫。由于“气”和“血”在生理功能上具有相互依存、相互为用的特点，即“气为血之帅、血随之而运行；血为气之守，气得之而静谧”；与此同时，二者在生理病理上有着密切的联系，气病可引起血病，血病亦可引起气病。

因此“气滞血瘀”是骨伤科疾病的基本病机之一，在骨伤科疾病中尤为常见。其临床表现兼有气滞和血瘀两个方面的症候，气本无形，血有形，气血不通之处，即伤病之所在。

2 骨折愈合的机制

现代医学认为骨折愈合是一个复杂的过程，根据组织学及细胞学的变化，骨折愈合的过程可分为血肿机化期、原始骨痂形成期和骨痂改造塑形期。骨折初期，因周围血管遭到破坏，伴随血液流变学改变以及局部形成低氧微环境，断端处生成血肿，同时释放大量炎性因子及骨生长因子。研究显示，这一阶段促进了骨髓间充质干细胞（BMSCs）的增殖、分化和迁移，BMSCs能够特异性分化为成骨细胞（osteoblast，OB），在早期为骨再生提供了条件。也有学者指出，血肿的实质是包裹着丰富网状纤维蛋白的血凝块，是早期骨再生的支架，随着血肿机化生成具有胶原纤维的成纤维细胞，初步将骨折断端连接在一起。新生的毛细血管与成骨细胞可以依靠这种纤维蛋白支架进入骨折断端，成骨细胞通过毛细血管提供的氧气、营养、生长因子等，不断分泌类骨质，经过矿化后形成原始的骨痂。最终在成骨细胞骨生成作用与破骨细胞的骨改建共同作用下完成骨折断端的修复。在这一动态的过程中需要多种细胞及其细胞因子参与调控，并且需要在正确的时间和地点募集合适的细胞以及相关基因的继发表达[4]。

随着现代研究的不断深入，对骨折愈合的研究已经进入了细胞分子层面，文献研究证实血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子 (FGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、骨形态发生蛋白（BMPs）等各类骨生长因子一定程度上均能促进骨愈合。有文献研究[5]指出骨组织的再生中心是成骨与血管生成之间的相互作用，骨折断端形成血管支架以便为组织提供氧气、生长因子以及营养。同时也有学者认为骨折后局部形成低氧微环境从而激活以低氧诱导因子（HIF）为主的信号通路，通过调控下游基因以及对骨系细胞的直接作用，产生多系统、多层次的协调效应对骨折愈合起着关键作用[6,7]。

3 中医药促进骨折愈合的相关研究

3.1 单味中药

3.1.1 植物药

骨碎补，性温、味苦，归肝肾经，具有补肾强骨、续伤止痛的功效。现代药理学研究表明，骨碎补在骨折愈合中有14种有效活性成分、55个靶基因，由靶基因组成74个功能富集以及101条网络通路，其中以柚皮苷（Naringin,NG)为主的总黄酮成分主要通过加速骨痂的形成，改善骨代谢，从而促进骨折愈合，提高愈合质量[8,9]。王庆丰等[10]发现，骨碎补总黄酮能促进小鼠诱导膜中血管内皮生长因子（VEGF）和骨形态发生蛋白-2（BMP-2）的表达，加快微小血管的生成并诱导成骨。Feng Lin等[11]研究发现柚皮苷能够促进细胞趋化因子合成并且通过激活Ras信号通路增强间充质干细胞（MSCs）的迁移来加快骨折的愈合。

川续断，性微温，味苦、辛，归肝肾经，具有补肝肾、强筋骨、续折伤等功效。川续断总皂苷作为主要成分之一，对骨折愈合和抗骨质疏松起着重要作用。黄媛、毛晴等[12,13]研究发现川续断皂苷Ⅵ可以通过干预骨髓间充质干细胞（BMSCs）的JNK信号通路促进BMSCs向成骨细胞分化，使成骨细胞增殖、提高骨钙量以及碱性磷酸酶（ALP）活性。陈磊等[14]认为续断能降低血清中炎性因子水平，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）等，减少对破骨细胞的刺激使其活性降低，通过影响成骨与破骨间的动态平衡关系来促进骨折愈合。

3.1.2 动物药

鹿茸，味甘、咸，性温，归肝肾经，具有功效为壮肾阳、益精血、强筋骨等作用。鹿茸中包含多种生长因子，其中以鹿茸多肽为主要成分，在免疫系统、生殖系统、神经损伤等方面能够发挥重要作用[15]。朱文赫等[16]通过建立家兔下颌骨缺损模型，对其使用鹿茸多肽-胶原蛋白/壳聚糖复合材料，4周后实验组动物有新骨生成，血清中VEGF呈高表达，并在第8周观察到骨缺损部位骨小梁明显增加。刘继华等[17]将高浓度的鹿茸多肽通过肌肉注射给小鼠骨折模型，发现血清中碱性磷酸酶（ALP）、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)以及抗折弯能力均增长。研究显示，鹿茸多肽促进成骨细胞分化、成熟及矿化的作用途径可能是通过ERK和PI3K/Akt介导的胰岛素信号通路来实现的[18]。

土鳖虫，味咸、性寒有小毒，归肝经，具有破血散瘀、接骨续筋的功效。土鳖虫含有多种蛋白质、氨基酸、生物碱、微量元素，其现代药理作用包括：抗凝血、抗肿瘤、耐低氧、促进骨折愈合等[19]。目前土鳖虫中有效活性成分尚不清楚，但大量研究表明其水解提取物对心脑血管疾病以及外科疾病有着显著作用。王晶等[20]提取土鳖中水溶性和脂溶性成分，通过体外培养成骨前体细胞MC3T3-E1发现，25℃土鳖虫水提物对细胞增殖的影响高达39.8%。

3.1.3 矿物药

自然铜，味辛性平，归肝经，经过火煅醋淬后能够减少副作用，增强散瘀止痛，接骨续筋的功效。本药虽名为“自然铜”，但实际来源于自然界中开采的黄铁矿，其主要成分是二硫化铁（FeS2），以及少量的铜、锌等金属元素[21]。现代研究表示自然铜经过炮制后，能够补充人体内金属微量元素，增加酶活性，加速成骨细胞的成熟、矿化。进一步调查发现其机制可能是FeS2通过与胃液中的H+结合产生硫化氢（H2S）进而激活内质网应激效应，增加碱性磷酸酶活性，促进成骨细胞的骨生成作用[22]。易学良等[23]通过培养大鼠骨髓间充质干细胞比较自然铜与硫氢化钠（NaHS）对其分化的影响，发现自然铜组ALP、钙结节表达水平较NaHS组均显著表达，认为FeS2可能是促进骨折愈合的有效成分，同时Cu、Mn、Zn的金属离子也起到促进钙盐沉积、胶原纤维合成、提高酶活性的作用。目前有关自然铜促进骨折愈合的有效成分仍处于研究阶段，并且其药物开采受各地方因素影响，成分不一，对肝肾功能影响也存在争议。盛红枫等[24]将40例脾肾两虚夹瘀的股骨干骨折术后骨不连的患者随机分为两组，分别予以自然铜合方与单纯碳酸钙D3治疗，结果表示自然铜合方组患者骨折愈合的临床疗效、骨密度以及骨钙素等相关骨代谢标志物水平均高于单纯口服碳酸钙D3组，而且两组药物均无肝肾功能损伤。

3.2 中药复方

中医学根据骨折的病因病机以及“肾主骨、生髓”理论，提出了中医骨折分期治疗原则，即早、中、后期辨证治疗。骨折发生早期，骨断筋伤，局部气血运行失常，形成气滞血瘀，为痛为肿，治疗以活血化瘀，消肿止痛为主；中期骨痂开始生长，骨折断端初步愈合，治疗以接骨续筋、理气养血和营为主；后期骨折断端骨痂成熟，骨的生理功能逐渐恢复，当以强筋壮骨、补益肝肾为主。最新数据挖掘中药复方治疗骨折愈合的研究表示，中药复方中以活血止痛、祛风湿、接骨续筋、补益肝肾类药物在临床上最常见[25]。

3.2.1 复元活血汤

临床研究表示，骨折及骨折术后疼痛患者口服非甾体类抗炎药物有一定程度改善，但也存在加重出血倾向、导致骨折不愈合的负面影响，但服用复元活血汤的患者未观察到不良反应发生且疼痛改善率高达95.23%[26]。方浩等[27]发现复元活血汤能够有效减少胫腓骨骨折患者下肢肿胀程度，降低TNF-α从而缓解炎症反应，并增加VEGF和BMP-2的表达，对骨折早期愈合具有促进作用，同时早期干预患者的凝血功能，减少了术后下肢深静脉血栓的发生率。此外，还有学者发现本方对改善术后发热、脊柱骨折术后腹胀便秘具有显著作用[28]。

3.2.2 和营止痛汤

出自于《伤科补要》，具有活血通经，祛瘀生新的功效由赤芍、归尾、川芎、苏木、陈皮、乳香、桃仁、续断、乌药、没药、木通、甘草组成。李贞等[29]发现股骨颈骨折患者服用和营止痛汤明显提升血清中ALP、BMP-2、VEGF、IGF-1、TGF等成骨相关因子的表达水平。赵信用[30]研究发现跟骨骨折术后患者服用加味和营止痛汤能够显著降低跟骨皮肤坏死、感染的概率，并有助于恢复踝关节功能，认为方中当归-川芎活血理气、和营止痛，乳香、没药散瘀消肿、祛腐生肌，因此对于骨折伴有软组织损伤的患者具有良好的疗效。此外，还有学者发现和营止痛汤对于肌腱断裂、韧带损伤有着良好的治疗效果[31,32]。这些发现提示和营止痛汤可能在骨折治疗过程中擅长于“续筋”，但目前缺少现代药理学证据以及相关研究，其临床价值有待于深入挖掘。

3.2.3 补肾活血汤

出自于《伤科大成》，以活血止痛、补肾壮筋为主要功效，其方由熟地黄、补骨脂、菟丝子、杜仲、肉苁蓉、枸杞子、山萸肉、独活、当归、红花、没药组成，是治疗骨折损伤后期，肝肾虚弱主要方剂之一。岳志军等[33]通过建立“中药-化合物-靶点-疾病”的可视化网络，总结出补肾活血汤中活性化合物171种，与骨代谢相关的靶点166个，其核心化合物对骨再生、抗炎等方面发挥积极作用。余丽娟等[34]发现补肾活血汤可能激活了Runx2、OCN等成骨相关基因的表达，高剂量的含药血清将BMSCs中ALP的活性提升了近1.5倍，钙盐沉积增加，明显促进了BMSCs向成骨细胞的分化，矿化。范荣等[35]发现补肾活血汤在促进骨折愈合的同时降低了全血黏稠度、血浆黏度以及血小板聚集率等血液流变学相关指标，预防血栓形成，并且促进骨折断端毛细血管生成，增加血管通透性，为骨的再生与修复提供了必要条件。

4 总结与展望

随着社会生产力机械化与人口老龄化的加速，创伤性骨折、病理性骨折呈逐年上升趋势，骨折后疼痛、肿胀、愈合以及并发症严重影响患者的生活质量及身心健康。尽管内固定手术为骨折愈合提供了生物学环境和力学结构的稳定，然而其愈合机制十分复杂，临床效果尚有待提高。因此，如何加速骨折愈合的时间与提高骨折愈合的质量是当代骨科临床医生备受关注的临床问题之一。现代医学对骨折愈合过程中细胞、分子、信号通路等机制研究已取得一定进展，结合临床提出AO理论与BO理论，发明了多种新型骨折术式、内固定钢板、生物学支架、人工填充物等，但作用仍然局限于骨折断端局部与有创操作，并且还要面对手术后感染、血栓、不愈合的风险。中医学基于“整体观念”与“辨证论治”的理论，注重从全身角度分析疾病，提出了骨折“瘀去、新生、骨合”的过程与“中医骨折分期治疗”原则，在骨折愈合方面提供了极大的帮助。借鉴前期临床实践及文献调研，我们发现传统中医药能够发挥多层次、多效应、多靶点治疗作用，并且相关不良反应罕有报道。加之现代药理学的不断深入，使得中医药的作用大放异彩，但中医理论的骨折愈合相关病机病理研究仍有不足，中医药成分机制尚不清晰。不断深入研究骨折愈合的中医病因病机，明确中医药有效成分的相关机理，这对传承、弘扬、发展新时代的中医学理论及治疗方法有着极大的意义。