蔡宝乐，陶 蕾，魏 峻，李玲珺，李弘扬，马鹏程

中国医学科学院皮肤病医院，南京210002

利伐沙班是目前临床上广泛使用的新型抗凝药物，该药主要适应于预防髋、膝关节置换术后深静脉血栓和肺栓塞的形成，也可用于预防非瓣膜性房颤脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等[1，2]。相较于经典抗凝药物华法林，利伐沙班的优点是吸收好，血药浓度稳定，受药物、食物的干扰少，起效较快，排泄也快，并且无需定期至医院检测凝血功能。近年来，国内外杂志报道的利伐沙班不良反应主要为出血、贫血，其它常见不良反应包括恶心、GGT 和转氨酶升高，还有虚弱、无力、头晕、头痛或原因不明的肿胀等[3，4]。

本院在进行利伐沙班片生物等效性研究时，其中4 例受试者在无其他因素影响的情况下出现不同程度的白细胞减少。我国成年人白细胞正常值范围为（4.0～10.0）×109/L；但是考虑到个体差异以及其他因素的干扰，本院将白细胞减少5%之内判定为异常无临床意义，即白细胞在（3.80～4.0）×109/L 且无临床表现即判定之，白细胞低于3.80×109/L 或者白细胞在（3.80～4.0）×109/L 且出现头晕、乏力或者有上呼吸道感染症状等，判定为异常有临床意义。

1 资 料

1.1 试验药物

受试制剂（T）为江苏科菲平盛辉制药公司生产的利伐沙班片，规格：20mg/片。参比制剂（R）为德国拜耳公司生产的利伐沙班片（拜瑞妥），规格：20 mg/片。

1.2 病例简况

例1空腹受试者A，女性，29 岁。筛选期（筛选期距第一周期d1 时间在两周内）查血常规白细胞5.54×109/L，正常。分别于各周期d1 空腹服用1片利伐沙班，其中第一、三周期服用参比制剂（R）、第二、四周期服用受试制剂（T）。于第一、二、三周期d3 出组时查血常规白细胞分别为4.52×109/L、4.09×109/L、4.40×109/L，均正常。第四周期d3 出组查血常规白细胞降至3.60×109/L，异常有临床意义，于4 天后再次复查血常规白细胞5.45×109/L，正常。

例2餐后受试者B，男，22 岁。筛选期查血常规白细胞4.32×109/L，正常。于第一周期d1 清晨食用高脂餐后服用1 片受试制剂（T），d3 后出组时，查血常规白细胞3.50×109/L，异常有临床意义，于4 天后复查白细胞3.52×109/L，异常有临床意义，再隔两天后复查白细胞4.33×109/L，正常。第二周期d1 清晨食用高脂餐后服用参比制剂（R），d3 后出组时查白细胞3.56×109/L，异常有临床意义，于6 天后复查白细胞3.91×109/L，且受试者无不适，判定白细胞值异常无临床意义。第三周期d1 清晨食用高脂餐后服用1 片受试制剂（T），d3 后出组时查血常规白细胞3.55×109/L，异常有临床意义，于5 天后复查白细胞5.01×109/L，正常。第四周期d1 清晨食用高脂餐后服用1 片参比制剂（R），d3 后出组时查白细胞4.77×109/L，正常。

例3餐后受试者C，女，29 岁。筛选期血常规白细胞5.667×109/L，正常。分别于各周期d1 食用高脂餐后服用1 片利伐沙班，其中第一、三周期服用参比制剂（R）、第二、四周期服用受试制剂（T）。于第一、二、三周期d3 出组时，查血常规白细胞分别为4.70×109/L、5.30×109/L、4.81×109/L，均正常。第四周期d3 出组时查白细胞降至3.59×109/L，异常有临床意义，于7 天后再次复查白细胞为4.46×109/L，正常。

例4餐后受试者D，女，23 岁。筛选期查血常规白细胞为7.32×109/L，正常。第一周期d1 食用高脂餐后服用1 片受试制剂（T），d3 后出组时查白细胞为3.57×109/L，异常无临床意义，4 天后复查为3.57×109/L，异常有临床意义；再隔2 天后复查为3.18×109/L，异常有临床意义。受试者中止试验，未再继续服药，15 天后复查白细胞为4.37×109/L，恢复正常。

2 讨论

上述4 例受试者在试验期间均未使用其他药物，且未出现上呼吸道感染等可能引起白细胞减少的相关疾病。由此可见，无论是原研药物拜瑞妥，还是仿制药利伐沙班片，均有致白细胞减少的风险。

在4 例受试者中，只有B 服用参比制剂（R）后出现白细胞减少，其余3 例均是服用受试制剂（T）后出现白细胞减少，共5 次。本试验认为，受试制剂（T）引起白细胞减少的风险高于参比制剂（R）。分析原因可能：①T 本身原因；②本次试验样本容量偏小，且受试者为交叉服药（服用顺序为RTRT 或者TRTR），虽经过清洗期，但是也不能完全排除上一周期药物的影响。

在4 例受试者中，只有A 是空腹，另外3 例都是餐后用药。其中B 在高脂餐后服用利伐沙班片，出现白细胞减少，停药后自行恢复，重复服药后再次出现这种症状。高脂餐后服用利伐沙班片是否增加白细胞减少风险？分析原因可能：①高脂餐增加了利伐沙班片的吸收；②高脂餐与利伐沙班产生协同效应，而增加了白细胞减少的风险。基于目前变量多，且病例数少，无法明确高脂餐是否影响了利伐沙班。

试验表明，4 例受试者在筛选期白细胞均在正常水平，而服药后的白细胞值大多在3.50×109/L 左右，轻度减少并在一周左右自行恢复。只有受试者D白细胞值减少为3.57×109/L，一周内未恢复且持续下降至3.18×109/L。临床上对于可导致白细胞减少的药物，大多当其低至3.0×109/L 时则停止用药，必要情况下行升白细胞治疗。

利伐沙班作用机制为特异性抑制Xa 因子，阻断凝血酶生成，从而抑制血栓形成。目前该药说明书所载不良反应并无白细胞减少，查阅相关文献少见其对白细胞的影响，而引起白细胞减少机制尚不明确。本次试验共有60 例受试者，出现4 例白细胞减少，占比6.7%；并且60 例、四周期共服药240 次，共出现（4 例）6 次白细胞减少，占比2.5%。目前临床上使用利伐沙班大多为中老年患者，致白细胞减少的风险增加，并且很多患者长期服用多种药物，若出现白细胞减少时很难区分其原因，故提示临床使用利伐沙班预防和治疗血栓栓塞性疾病时，要加强白细胞监测，避免白细胞减少对患者的伤害。