磁共振成像在预测肝细胞癌术后早期复发中的研究

2021-12-03王乐瑶马霄虹赵心明

放射学实践 2021年6期

王乐瑶，马霄虹，赵心明

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是成人最常见的肝脏原发恶性肿瘤，发病率及死亡率分别位居世界范围内全部恶性肿瘤的第六位及第二位[1]。对于早期/非常早期的HCC患者治愈性切除手术仍然是临床首选治疗方式，但潜在术后复发风险仍然较高，文献报道其术后5年内复发率高达50%[2]。并且研究显示[3]复发时间与患者预后紧密相关，早期复发患者较晚期复发患者预后更差。因此，明确HCC患者术后复发时间及模式对评估预后和及时调整治疗方案至关重要。

目前多以2年作为HCC早期复发与晚期复发的时间界值。早期复发即切除术后2年内的复发占总体肿瘤复发率70%以上，通常被认为是术前或术中就已存在微小隐匿肝内转移即“真正的肿瘤复发”，常与病变大小、分级分期、血管侵犯(microvascular invasion，MVI)等肿瘤因素相关[4,5]。术前采用非侵入性手段评估患者早期复发风险，对临床决策指导、随访方案制定及术后早期干预具有重要意义。磁共振成像因具备无辐射、高软组织分辨率、多参数及多序列成像等优点，近年来被越来越多地应用于HCC的术前评估及预测中，本文对术前MRI成像参数在预测HCC术后早期复发中的研究进行系统综述。

MRI定性参数预测HCC术后早期复发

1.不规则肿瘤边缘

不光滑肿瘤边缘作为MVI的重要危险因素之一，通常被定义为任意成像层面肿瘤非结节状改变，包括局灶性结节外侵犯、新月状包膜外侵犯、多结节融合样外观及局灶性浸润性边缘等[6]。研究证实不规则肿瘤边缘是肿瘤侵袭与复发的重要危险因素之一[7]。Ariizumi等[8]发现不光滑肿瘤边缘征象是HCC术后早期复发的重要危险因素(P=0.04)。该研究显示与表现为光滑肿瘤边缘组相比，表现为不光滑肿瘤边缘组的早期复发率明显升高(41% vs.14%，P=0.0168)。同样Zhang等[9]研究结果显示不规则肿瘤边缘是HCC患者术后早期复发的独立危险因素(P=0.048)，并且早期复发患者组不规则肿瘤边缘出现的比率较非早期复发患者组显著增加(14/25 vs.11/57，P=0.001)。不规则肿瘤边缘作为具有重要临床应用价值的影像学生物标记物预测HCC术后早期复发方面发挥重要作用。

2.动脉期瘤周强化

动脉期瘤周强化是肝脏成像及数据报告系统(liver imaging reporting and data system，LI-RADS)中恶性肿瘤辅助性诊断特征，在MRI表现为动脉晚期或者门脉早期肿瘤边缘明显高信号且在随后动态增强过程中逐渐与正常肝脏实质等信号的强化方式[10]。Zhang等[9]研究发现动脉期瘤周强化是术前预测HCC患者早期复发的独立危险因素(P=0.013)且与非早期复发患者组相比，早期复发患者组该征象出现比率显著增加(10/25 vs.10/57；P=0.031)，分析可能原因是动脉期瘤周强化与肿瘤微扩散相关进而导致早期复发发生，该结论与An等[11]研究结果相一致。另外，Zhang等[12]发现对于肿瘤直径>3 cm的HCC患者早期复发组显示动脉期瘤周强化征象比率较非早期复发组明显增高(P=0.001)且研究结果进一步证实该征象与早期复发密切相关(P=0.04)并认为造成此结果可能原因是较大肿瘤周围的微小血栓阻塞了门静脉细小分支，从而造成局部区域代偿性动脉过度灌注即动脉期瘤周强化征象出现[13]。研究结果表明动脉期瘤周强化可能有助于预测HCC术后早期复发。

3.卫星结节

卫星结节通常定义为位于原发肿瘤周围2 cm范围内且与原发恶性肿瘤影像学特征相似的直径<2 cm的结节[14]，作为重要的血管侵犯及肿瘤复发危险因素之一，其存在与否直接影响HCC治疗效果及预后。An等[11]研究结果显示卫星结节与早期复发显著相关(P=0.037)，与Zhang等[15]研究结果相一致。Ahn等[16]分析发现卫星结节是HCC术后早期复发的独立危险因素(P<0.01)且是预测MVI及组织学分化等级的独立危险因素(P<0.01、P<0.01)；而MVI及组织学分化等级作为早期复发的危险因素(P=0.004、P<0.001)在术后早期复发过程中发挥重要作用。卫星结节是HCC术后早期复发重要预测因素之一。

MRI定量参数预测HCC术后早期复发

1.肿瘤大小

肿瘤大小在一定程度上反应了肿瘤的负荷量，是HCC术后早期复发的重要影响因素之一即HCC复发风险随肿瘤直径增大而增加；尤其是直径>5 cm的大HCC通常具有较高的侵袭性。此外，肿瘤直径较大的HCC患者通常伴有严重肝脏纤维化背景、较差的肝脏储备功能及重要的血管及胆管等结构受压或侵犯，因此术后发生肝内转移和门静脉/腔静脉侵犯概率较高，从而造成HCC术后复发率大幅度提升。An等[11]研究发现肿瘤大小与早期复发显著相关(P<0.001)；Jung等[17]研究显示肿瘤直径>3 cm是术后早期复发危险因素(P<0.001)且与非早期复发患者组相比早期复发患者组肿瘤直径明显增大(P<0.05)。而Cheng等[18]发现肿瘤直径>5 cm与早期复发相关，差异有统计学意义(P=0.01)。此外，目前诸多临床研究对可发挥最佳预测性能的直径界值仍存在较大争议：部分将3 cm作为HCC患者接受根治性手术后生物学行为及临床预测的最佳界值，其原因多是因为直径<3 cm的HCC患者通常表现为相对良好的生物学行为与临床预后[19]；部分则采用5cm作为最佳预测界值。总之，肿瘤大小对HCC术后早期复发预测有一定价值，但最佳界值的判定存在争议，仍需后续大量临床研究验证。

2.扩散加权成像

磁共振扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是检测活体组织内水分子扩散运动的无创性影像学检查技术，通过检测水分子微观扩散运动状态及特征对其进行定性及定量描述，反应组织结构的生理及病理特点[20]。目前LI-RADS已将DWI信号列为HCC辅助性诊断特征，表观扩散系数(the apparent diffusion coefficient，ADC)作为反应DWI扩散受限程度的定量评价指标，是否能作为HCC术后早期复发的预测因素越来越受到人们的关注。Ali等[21]分析发现ADC值是术后早期复发显著独立预测因子(P=0.0002)且该研究进一步获得最佳ADC预测界值为0.898×10-3mm2/s即ADC≤0.898×10-3mm2/s的HCC患者较ADC>0.898×10-3mm2/s的HCC患者术后3年及5年生存率显著降低(分别为77%、56% vs. 97%、97%；P=0.0015)，研究人员分析造成此结果的原因可能是较低的ADC值与较差的组织学分化等级相关进而导致HCC术后早期复发的发生。Lee等[22]研究发现平均表观扩散系数值(the mean apparent diffusion coefficient values，ADCmean)低于1.023×10-3mm2/s及最小表观扩散系数值(the minimum apparent diffusion coefficient values，ADCmin)低于0.773×10-3mm2/s的HCC患者其术后早期复发率明显增加(P=0.001、P<0.001)，敏感度及特异度分别为72.0%、62.9%与84.0%、71.9%。该研究结果还显示ADCmin识别早期复发风险性能明显优于ADCmean(P=0.002)且是HCC早期复发独立预测因子(P<0.001)。作者推测造成此结果的原因可能是ADCmin较ADCmean而言最大程度的减少了宏观和/或微观坏死造成的ADC值的影响，最大程度的体现了肿瘤实性部分的细胞聚集程度。以往研究在b值的选择及扫描技术与参数间均存在一定差异，导致各研究结果对ADC值的准确描述略有不同，使其在预测HCC术后早期复发方面存在一定的局限。但是在未来标准化研究的趋势下，其定会对HCC早期复发的预测产生重大影响。

3.扩散峰度成像

以DWI为基础发展的扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在预测HCC早期复发中崭露头角。传统的DWI成像技术基于活体组织内水分子的扩散运动符合高斯分布的自由、随机的运动，但实际情况下组织微观结构的复杂性如细胞膜、细胞器等的阻挡限制水分子的自由扩散，导致其运动状态并不严格符合传统DWI模型的随机布朗运动，且随着扫描序列中b值的增加(尤其b>1000 s/mm2)，非高斯扩散现象更加明显。基于以上DWI的局限性，Jenson[23]教授于2005年首次提出DKI技术，作为分析活体组织内水分子非高斯扩散运动的多参数成像技术，通过参数量化实现了从高斯扩散到非高斯扩散的发展。作为DWI模型的发展延伸，DKI用于量化非高斯扩散运动并提供校正的ADC值，较传统的DWI模型更加准确地评估微环境结构的复杂性，从而获得更多扩散状态及微观结构信息。DKI早期主要应用于中枢神经系统疾病的诊断如脑损伤、脑肿瘤等。随着技术的发展与体部研究的开展DKI在全身影像中的应用不断增加且均显示较好的可行性。平均表观峰度系数(mean apparent kurtosis coefficient,MK)是DKI最有价值的应用参数，代表多b值下扩散峰度在所有方向上的平均值，是评价感兴趣区内微观结构复杂程度的指标即微观结构越复杂，MK值越大，非高斯分布扩散运动越显著。Cao等[24]前瞻性研究发现MK是系统评估肿瘤生物学行为最有前景的参数且MK≥0.89是HCC术后早期复发的独立预测因子(P=0.002)。目前DKI技术在预测HCC术后早期复发中的研究相对较少且技术参数和b值的设置作为DKI模型的关键目前仍未达成共识，因此未来探索DKI在肝脏病变中的研究仍需进一步深入。

4.磁共振弹性成像

磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等功能性MRI成像技术逐渐在HCC早期复发方面展开研究。MRE作为一种新型的磁共振检查技术，通过施加周期性剪切波检测质子在运动敏感梯度场下的位移情况，从而得到反应组织或器官硬度的定量图像即“弹性图”[25]。既往MRE临床应用多集中于对肝脏纤维化分期的判断，作为一种可靠安全且具非侵入性优势的特殊磁共振技术得到人们的广泛关注与肯定。近年来，随着MRE技术的不断发展、成像序列与成像方法的日渐成熟，探究其在预测HCC术后早期复发中的应用价值也愈发引起研究人员的关注。Wang等[26]通过对HCC患者进行术前3D全肿瘤硬度分析发现平均肿瘤硬度与术后早期复发明显相关(P=0.002)且肿瘤僵硬度每增加1 Kpa术后复发风险增加16.3%。此外，Cho等[27]发现非肿瘤区域肝脏硬度>4.5 Kpa是HCC患者术后早期复发独立危险因素(P=0.017)。目前越来越多证据表明肝脏硬度增加是HCC发生的重要危险因素[28]，因此MRE作为潜在的非侵入性影像生物标记物在预测HCC术后早期复发中展示出良好前景。但目前关于MRE在HCC术后早期复发方面的相关研究较少，其应用价值仍需进一步研究探讨。

影像组学预测HCC术后早期复发

“影像组学”作为一种新兴的影像学定量分析方法，最早由荷兰学者Lambin于2012年正式提出[29]，其深层次含义是通过计算机软件高通量地从传统医学图像(如CT、MRI、PET等)中提取大量定量影像学特征，通过对影像学数据信息进行深层次挖掘与分析从而用于临床医疗决策[30]。作为大数据技术与医学影像辅助诊断有机融合的新型评估方法，影像组学技术与基于肿瘤形态学变化的传统医学截然不同。目前影像组学已被用来预测包括HCC在内的多种癌症术后早期复发[31,32]，Zhang等[12]通过MRI纹理分析研究发现早期复发组与非早期复发组间熵值存在显著差异(P<0.05)。熵值通常被认为是反应图像异质性的参数即图像异质性越大，其熵值越大。异质性通常反应组织结构的变化如肿瘤细胞浸润性生长、非正常新生血管形成及内部坏死等；异质性高低与早期复发密切相关即早期复发组肿瘤内部纹理更加不规则，熵值更高。该结论与Li等[33]研究结果相符合。Zhang等[34]前瞻性地使用最小绝对收缩和选择算子方法(LASSO模型)生成14个放射组学特征，通过与临床特征包括甲胎蛋白水平等相结合，建立临床放射诺模图，用于HCC术后早期复发的预测，展现了良好的辨别率与校准度，证实其可作为术前预测HCC术后早期复发风险的一种无创且有效的工具。影像组学作为新兴研究领域，在临床应用过程中尚存在诸多不足之处，如特征提取无统一标准、预测模型建立需消耗大量时间且效果不佳等。但在复杂的计算机视觉和深度学习时代，影像组学技术必将对现代临床实践产生巨大影响。