陈瑞麟 韦晗宁

(桂林医学院1 公共卫生学院，2 基础医学院微生物教研室，广西桂林市 541000，电子邮箱：chenruilin999@126.com)

【提要】 嗜黏蛋白型阿克曼氏菌(A.muciniphila)是一种存在于肠道中的正常微生物，能够合成除苏氨酸外的所有必需氨基酸，分解多种糖类。研究表明，2型糖尿病患者肠道内A.muciniphila的丰度与肥胖、胰岛素抵抗程度及机体低程度炎症有关，植物营养素及降糖药物的降糖作用与其在肠道中对A.muciniphila丰度的调节作用有关， A.muciniphila能够通过修复被破坏的胰岛素信号传导通路和紊乱的肠道微生物结构来保护肠道屏障。A.muciniphila有望成为新一代的益生菌，并作为靶点控制其丰度，从而实现对2型糖尿病的精准治疗。本文就A.muciniphila在2型糖尿病患者治疗中的作用做一综述。

据世界卫生组织在2021年4月颁布的《全球糖尿病协定(The Global Diabetes Compact)》中介绍，全球目前共有4.22亿糖尿病患者，每年有160万人因糖尿病而死亡[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者占糖尿病总患者数的绝大部分，T2DM病因主要是胰腺分泌胰岛素异常或细胞利用葡萄糖效率下降引起体内胰岛素代偿性分泌过多导致的胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)[2]，靶组织胰岛素作用受体缺陷和胰岛B细胞缺陷造成的空腹高糖血症使B细胞因糖脂毒性而衰竭，从而导致T2DM[3]。降糖药物在改善T2DM患者血糖与IR的同时，也使患者肠道微生物结构及数量发生变化，这在T2DM治疗中逐渐受到重视。嗜黏蛋白型阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila，A.muciniphila)能够合成除苏氨酸外的所有必需氨基酸，分解多种糖类。因此，本文对A.muciniphila在T2DM治疗中的作用做一综述。

1 A.muciniphila的基本属性

1.1A.muciniphila的生物学特征A.muciniphila于2004年由Derrien等[4]分离提纯并正式命名，为革兰阴性菌，属于疣微菌门，不活动、不产芽孢、呈椭圆形，是目前存在于人类肠道黏膜上数量最多的黏蛋白降解型微生物，在肠道菌群中占 3%～5%。A.muciniphila虽然属于疣微菌门，但其编码序列却与疣微菌门中其他代表性菌种如ChthoniobacterflavusEllin428、PedosphaeraparvulaEllin514,OpitutusterraePB90-1,MethylacidiphiluminfernorumV4和OpitutaceaebacteriumTAV2有着明显的不同，最高相似度仅有28.8%，且A.muciniphila是目前唯一一种在肠道中被发现的疣微菌门菌种[5]。A.muciniphila主要以宿主肠道中黏膜柱状上皮细胞间的杯状细胞所分泌的黏蛋白作为氮源与碳源[6]，在分解黏蛋白作为自身养分的同时，A.muciniphila将黏蛋白分解为乙酸与丙酸并供其他肠道微生物使用，同时A.muciniphila的黏蛋白降解作用也会刺激嗜黏蛋白微生物网络以保护肠道屏障避免受到破坏[7]，其形成的良性循环，也是A.muciniphila作为黏蛋白降解菌能与宿主和谐共生甚至成为益生菌的原因之一。A.muciniphila的最适培养温度为37℃，最适培养pH值为6.5；菌体处于不同的培养基质中时，其长轴为0.6～1.0 μm，通常单个生长，但有黏蛋白存在时会呈聚集状态[3]。有研究发现，A.muciniphila具有降低血胰岛素、总胆固醇浓度和改善机体胰岛素敏感性、修复肠道屏障并维持其完整性等作用[8-9]。

1.2A.muciniphila的相关基因A.muciniphila的基因组由一个环状染色体组成，A.muciniphilaATCC-835的完整基因组包含2 664 102 bp，其中G+C含量占55.8%；整个基因组中的预测蛋白质编码序列共有2 176个，占基因组容量88.8%；其中有714个基因与各种水解酶、脂质前体、维生素H、维生素B12、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸和辅酶(coenzyme A，CoA)等生物活性大分子物质合成反应有关，有514个基因与基因-蛋白-反应有关；A.muciniphila自身可合成除苏氨酸外的所有人体必需氨基酸，包括一些在黏蛋白中大量存在的氨基酸，还能够分解多种糖类，如果糖、纤维二糖、半乳糖等[5,10-11]。以上一系列特性为A.muciniphila在肠道增殖生长创造了良好的条件，使得A.muciniphila适应肠道黏膜生存环境并成为优势黏蛋白降解菌。

2 A.muciniphila与T2DM的关系

A.muciniphila在肠道中的丰度与T2DM患者的体重、体内炎性因子、三酰甘油水平及IR的程度呈负相关。二甲双胍是治疗T2DM的常用药物，能有效降低患者血糖、糖化血红蛋白和细菌脂多糖水平，增加肠道中短链脂肪酸及闭合蛋白ZO-1表达而修复肠道屏障，同时提升A.muciniphila等肠道益生菌的丰度[12-13]。服用二甲双胍的T2DM患者粪便中A.muciniphila丰度比没有服用二甲双胍的患者高出4倍以上，二甲双胍还能使经抗生素治疗后T2DM患者肠道中的A.muciniphila丰度上升20%[14-16]。研究表明，二甲双胍可调节高血糖小鼠肠道微生物结构与数量，其对肠道生态的调节与A.muciniphila有关：二甲双胍抑制葡萄糖钠共转运体(sodium/glucose cotransporter 1，SGLT1)和果糖转运体-葡萄糖转运体5(glucose transporter 5,GLUT5)表达，提升小肠内A.muciniphila的丰度[17-18]。植物营养素可以调整T2DM患者的肠道微生物环境，这与其提高肠道中A.muciniphila丰度密切相关。研究表明，改变日常膳食结构(摄入高纤维素、多酚类物质和植物蛋白)能减轻T2DM患者体重和体脂率，降低患者血清三酰甘油、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇水平，改善胰岛素敏感度，提升肠道中F.prausnitzii和A.muciniphila等抗炎性微生物数量[19]。实验研究发现，胭脂树提取物、黑莓叶及果实混合物能降低T2DM小鼠模型血糖、血脂水平，并且能提高肠道中A.muciniphila丰度[20-21]。还有研究表明，外源性补充A.muciniphila可降低T2DM小鼠模型肿瘤坏死因子α、脂多糖等促炎症因子水平，减轻糖脂毒性和氧化应激，增加肠黏液分泌和提升肠道抗菌肽Reg3γ的表达水平，修复肠道屏障，这与调节肠道微生物组成和各种微生物丰度有密切关系[22-23]。今后仍需要进一步研究证实植物营养素的降糖作用与A.muciniphila之间潜在的分子机制。

3 A.muciniphila与IR的关系

IR主要是对胰岛素依赖性大的细胞(如骨骼肌细胞和脂肪细胞)失去对正常水平的胰岛素循环产生应答的一种病理状态，涉及许多调节蛋白与酶的反应，具体的病理生理学机制仍未完全明确。胰岛素信号传导缺陷在IR的发生中具有重要作用，而这种缺陷通常是由于促炎性细胞因子大量表达所导致，如κB激酶β抑制剂/核因子κB(inhibitor of kappaB kinase β/nuclear factor kappaB，IKKβ/NF-κB)通路和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)通路被认为是机体炎症与IR相关联的潜在可能性通路[24]。有研究证实，使用药物调节JNK通路活性小鼠的肠道微生物后，肠道中A.muciniphila丰度提升，转录JNK的基因表达水平下降，JNK通路活性也被抑制[25]。也有研究发现，IKKβ/NF-κB通路受到抑制时小鼠肠道A.muciniphila丰度提升[26]，这可能与A.muciniphila膜外蛋白Amuc1100的抑制炎症作用有关[27]。机体内脏器周围大量生长的异常脂肪细胞分泌的促炎细胞因子，是导致IR的重要原因[28]。肿瘤坏死因子α是由脂肪细胞分泌，被认为与IR有关的细胞因子[29]。肿瘤坏死因子α能通过磷酸化胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)中的丝氨酸残基，降低骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖转运子-4水平，从而阻止葡萄糖进入细胞，造成高糖血症[24]。有研究证实，提升小鼠肠道中A.muciniphila丰度或可通过摄入提纯的Amuc1100以降低其血清肿瘤坏死因子α的表达水平[30-31]， 且A.muciniphila可促进代谢紊乱的机体恢复，其机制可能是通过提升肠道细胞紧密连接蛋白和闭合蛋白的表达水平，从而恢复肠道屏障致密度[32]。促炎因子表达水平上升会导致机体抗氧化物酶水平下降，从而导致组织细胞代谢中产生的氧化自由基无法及时清除，过量氧化自由基在组织中局部堆积，对细胞造成氧化损伤，造成机体胰岛素敏感度下降，引起IR[24]；此外，肥胖及IR人群中的黄素单氧酶编码基因Fmo3表达水平升高，氧化三甲胺水平升高是心血管疾病及IR危险因素[33]，摄入抗氧化物(如菊粉多聚糖、玻尿酸胆红素)后A.muciniphila丰度提升[34-35]，A.muciniphila的膜外蛋白Amuc1100可能通过抑制小鼠体内黄素单氧酶编码基因Fmo3，从而保护小鼠体内氧化三甲胺产生氧化损伤[27]。肥胖可增加内源性大麻素通路系统(endocannabinoid system，eCB)的活性，肠道中eCB系统改变与机体内毒素水平失调和胰岛素敏感度降低有关；使用大麻素1拮抗剂处理肥胖小鼠后，可阻止促炎性M1型巨噬细胞进入脂肪组织，降低小鼠机体促炎性细胞因子水平，小鼠肠道中A.muciniphila的丰度也随之提升[36]。A.muciniphila与机体胰岛素传导通路间的相互作用尚未完全明确，但目前的研究表明，利用肠道A.muciniphila作为靶目标改善机体IR可能是一个潜在的方向。

4 展 望

A.muciniphila在机体代谢性相关疾病中的作用受到越来越多学者的关注，A.muciniphila更多的作用也逐渐被挖掘出来。经过巴氏消毒后A.muciniphila虽已丧失活力，但仍保持着相应的调节代谢作用，且对人体安全性较高[30,37]，有望成为新一代的益生菌。随着对A.muciniphila认识的不断深入，通过检测肠道中A.muciniphila丰度作为辅助诊断代谢性疾病，或以肠道A.muciniphila作为靶点控制其丰度，从而实现对某些疾病的精准治疗也都将成为可能。