文·阙丹（重庆医科大学第三附属医院 肿瘤科）

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来，分子靶向治疗和免疫治疗的快速发展有望打破这一僵局，为肝癌尤其是晚期肝癌的治疗带来曙光。

一、分子靶向治疗

分子靶向治疗是近年来肿瘤学领域聚焦的热点。索拉非尼是第一个批准用于治疗晚期肝细胞癌的分子靶向药物，可以通过直接抑制肿瘤生长和抑制血管内皮生长因子受体阻断肿瘤新生血管的生成达到抗肿瘤的作用。国际上两大临床研究均证实索拉非尼可以显著延长晚期肝细胞癌患者的总生存时间，使得索拉非尼成为晚期肝癌一线治疗的第一个靶向药物，奠定了晚期肝癌靶向治疗的基础。

仑伐替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生长因子受体α等发挥抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤作用。在全球进行的REFLECT研究证实，仑伐替尼治疗晚期肝癌患者的总生存时间非劣效于索拉非尼，仑伐替尼治疗患者的多项评价指标均优于索拉非尼。值得注意的是，在中国人群的亚组分析中，仑伐替尼的疗效更为显著，提示仑伐替尼可能更合适中国患者，是晚期肝癌患者，尤其是中国患者一线治疗的重要靶向药物。

多纳非尼是一款国产多靶点、多激酶抑制剂，多纳非尼将索拉非尼的一个甲基取代为三氘代甲基，从而获得更优异的药效学性能。接受多纳非尼治疗的晚期肝癌患者总生存期明显长于索拉非尼治疗患者，且多纳非尼组不良事件发生率明显均低于索拉非尼。多纳非尼的出现有望给晚期肝癌患者的一线靶向治疗提供新的选项。瑞戈非尼结构和作用机制与索拉非尼类似,目前已被批准用于转移性结肠癌、胃肠道间质肿瘤等的治疗。在中晚期肝癌的治疗中，瑞戈非尼作为二线方案可延长肝癌患者的中位总生存期，成为晚期肝癌靶向治疗的二线药物。

二、免疫治疗

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的又一重大突破。2018 年诺贝尔生理学或医学奖分别授予了美国德克萨斯大学James P.Allison教授和日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo教授，以表彰他们发现细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4和程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡分子配体-1（PD-L1）在癌症免疫调控方面的重要作用机制。PD-1/PD-L1信号通路是介导肿瘤细胞免疫逃逸的重要信号通路，二者的结合可使T细胞免疫活性受到抑制，引起T细胞增殖减少甚至凋亡，最终导致淋巴细胞无法正常识别癌细胞，发生免疫逃逸。因此，阻断PD-1/PD-L1信号通路成为肝癌肿瘤免疫治疗的重要策略，各类免疫检查点抑制剂成为抗肿瘤的璀璨新星。

纳武利尤单抗是第一个PD-1人源性单克隆抗，在非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌的治疗中均有不错疗效。在晚期肝癌患者中，具有里程碑意义的研究是纳武利尤单抗的CheckMate 040队列研究。该研究首次证实了无论患者是否接受过索拉非尼治疗，纳武利尤单抗均可使晚期肝癌患者明显获益，且安全性较好。纳武利尤单抗治疗组的有效率、安全性更高，患者生活质量也更好。纳武利尤单抗已获国内外指南一致推荐，成为晚期肝癌二线治疗的关键药物，也是首个获批的肝癌免疫治疗药物。

帕博利珠单抗是另一款PD-1靶向药物，患者疾病控制率达到62%。

三、联合治疗

近几年，分子靶向治疗和免疫治疗在癌症治疗中的突破已初见端倪，但对于晚期肝癌患者，单一分子靶向治疗或免疫检查点抑制剂治疗效果往往有限，部分患者在治疗后不久即出现耐药和疾病进展。为进一步提高肝癌的治疗效率，拓展免疫治疗的应用范围，联合治疗成为目前临床研究的热点，有望为晚期肝癌的治疗提供新的转机。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是晚期肝癌联合治疗的经典组合。研究显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗患者的多项评价指标均优于标准治疗药物索拉非尼，客观缓解率也明显高于索拉非尼治疗组。

仑伐替尼联合帕博利珠单抗的Ⅰb期研究显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗不可切除的肝癌患者的客观反应率达到46%，显示出良好的疗效。目前仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼单药的Ⅲ期临床试验已经展开，结果值得期待。

仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除的肝癌患者的Ⅰb期结果也令人欣慰，2020年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上，初期报告显示，在有效性上，仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗的临床获益率达到83.3%，给不可切除的肝癌患者一线治疗又添加了一个有力的组合方案。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼这一国产新药组合在晚期肝癌患者的治疗中也取得了令人欣喜的成绩。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线和二线治疗的疾病控制率分别达到77.1%和75.8%，展现出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，为晚期肝癌患者的治疗提供了新的选择。