栗晓咪，李 莉，丁晓燕，陈京龙，李 威

首都医科大学附属北京地坛医院肿瘤内科，北京 100015

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在全球癌症中的发病率位居第6位，死亡率位居第3位。HCC的治疗是全世界医疗卫生的重大问题，并与严重的经济负担和心理负担有关[1-2]。HCC发病隐匿且发展迅速，很大一部分HCC患者经常在中、晚期出现症状，多数失去了根治性手术治疗的机会[3]。在2007年之前，对于晚期诊断或局部治疗后进展的HCC患者，无有效的全身治疗药物[4]。

2007年，索拉非尼(Sorafenib)的出现是治疗晚期HCC的第一个突破性进展，它是一种针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受体、血小板衍生生长因子受体等多个靶点的多激酶抑制剂。SHARP试验表明，与安慰剂相比，索拉非尼在晚期HCC患者中增加了近3个月的生存效益[总生存期(overall survival，OS)：10.7个月vs7.9个月；风险比(hazard ratio，HR)=0.69；P<0.0001]，美国食品药品监督管理局(FDA)批准索拉非尼单药作为晚期HCC的一线治疗药物[5]。

目前，多种抗血管生成治疗药物被批准用于HCC的治疗。例如，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)瑞格非尼(Regorafenib)在Ⅲ期RESORCE试验中，与安慰剂相比，可显著延长索拉非尼治疗后疾病进展HCC患者的OS(10.6个月vs7.8个月；HR=0.63；P<0.001)[6]。Ⅲ期CELESTIAL试验显示，小分子酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼(Cabozantinib)与安慰剂相比，使得索拉非尼治疗后进展的晚期HCC患者OS显著延长(10.2个月vs8.0个月；HR=0.76；P<0.001)[7]。Ⅲ期REACH-2试验评估了单克隆抗体VEGFR-2拮抗剂雷莫卢单抗(Ramucirumab)在基线甲胎蛋白(AFP)水平≥400 ng/ml的晚期HCC患者二线治疗中的疗效，与安慰剂相比，雷莫卢单抗治疗OS明显延长(OS：8.5个月vs7.3个月；HR=0.71；P=0.0199)[8]。仑伐替尼(Lenvatinib)是一种口服多激酶抑制剂，Ⅲ期REFLECT试验表明，仑伐替尼组OS非劣效于索拉非尼组(13.6个月vs12.3个月；HR=0.92)[9]。通过REFLECT试验的结果，FDA于2018年8月批准仑伐替尼作为晚期肝癌的一线治疗方案。

近几年来，以免疫检查点阻滞剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为代表的免疫治疗获得了巨大成功，不仅改变了恶性肿瘤治疗的格局，而且引领着肿瘤治疗的方向。纳武利尤单抗(Nivolumab)是一种程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death 1，PD-1)抗体，Ⅲ期试验CheckMate459表明，虽然纳武利尤单抗在OS分析中差异无统计学意义(16.4个月vs14.7个月；HR=0.85；P=0.0752)，但观察到客观缓解率(objective response rate，ORR)有显著的提高[10]。后期的CheckMate040评估了纳武利尤单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)伊匹单抗(Ipilimumab)的二线治疗，联合治疗组ORR为33%，不良事件可耐受且安全性高[11]。……