马东辉，王 红

（新疆医科大学第二附属医院影像科，新疆 乌鲁木齐 830000）

帕金森病（parkinson's disease，PD）是一种进展缓慢的神经退行性疾病，是由黑质多巴胺能神经元的进行性退化引起的，导致纹状体-皮质通路功能障碍[1]。使用多巴胺能药物是帕金森病早期最常见和最有效的治疗方法。经典的帕金森病模型强调了基底节功能障碍在帕金森病病理中的作用，而经常忽视小脑的作用。小脑和基底神经节之间的相互作用传统上被认为只发生在皮层水平。然而，最近对猕猴的研究已经证明了基底神经节和小脑之间通过丘脑和桥核相互联系[2]。通过狂犬病病毒的逆行跨神经元运输，已经发现通过桥核在小脑皮质和丘脑底核之间以及通过丘脑在齿状核和纹状体之间进行双突触投射[3]。人类神经成像研究发现，帕金森病患者在运动执行、运动学习和休息时改变了小脑的激活。小脑激活的改变可能反映了与基底节活动异常有关的病理生理损害，也可能反映了克服纹状体-丘脑-皮质回路功能障碍的代偿机制。本文对帕金森病患者小脑相关病理改变、结构变化、与基底节神经的解剖联系等方面的研究进行综述，探讨小脑在帕金森病中的作用。

1 帕金森病相关小脑的病理改变

既往的研究中已经证实小脑中存在多巴胺能神经和多巴胺D1-3 受体[3]。小脑接受来自腹侧被盖区/黑质致密部的多巴胺能投射[4]。在帕金森病患者和动物模型中，报道了多巴胺能变性后小脑的病理变化。Fernagut PO 等[5]发现黑质纹状体多巴胺能神经元的退化导致6-羟基多巴胺损伤大鼠和MPTP（1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶）猴的基底神经节-丘脑和小脑-丘脑通路功能障碍。MPTP 小鼠模型显示小脑神经元变性，其特征是尼氏染色的浦肯野细胞丢失，并且随着MPTP 注射次数的增加而加重。最近的一项研究发现[6]，在慢性帕金森病猴中，浦肯野细胞的持续过度激活与黑质多巴胺能神经元丢失的水平相关。

含有α-突触核蛋白的路易体沉积和线粒体功能障碍是帕金森病的主要病理改变[7]。α-突触核蛋白也存在于与帕金森病没有直接关联的区域，包括小脑。通过免疫组织化学检查，在一些帕金森病患者的小脑分子层中偶尔会出现α-突触核蛋白阳性的甜甜圈状结构[8]。既往研究[9]报道了帕金森病与小脑中α-突触核蛋白信使RNA 水平降低之间的相关性。Westerlund M 等[10]的研究成果发现帕金森病患者小脑中α-突触核蛋白水平显著降低。由于这种下降似乎与SNCA（α-突触核蛋白基因）基因型无关，因此小脑α-突触核蛋白缺乏可能是帕金森病的一个更普遍的方面，或者与帕金森病的药物治疗有关。先前关于帕金森病中α-突触核蛋白水平的研究报道了相互矛盾的发现，即在中脑或黑质中α-突触核蛋白水平升高，而在黑质或小脑中α-突触核蛋白水平下降[11]。这些不一致的发现的原因尚不清楚，可能与疾病的不同阶段、遗传变异或药物治疗有关。α-突触核蛋白水平的降低可能表明小脑也可能是α-突触核蛋白病理的靶点。然而，由于小脑中未检测到路易小体，α-突触核蛋白的确切生理功能及其在帕金森病中的变化尚不清楚，因此帕金森病小脑中α-突触核蛋白水平降低的意义有待进一步研究。相比之下，小脑中的线粒体功能障碍尚未得到证实。Di Maio R 等[12]的研究表明，野生型突触核蛋白在人多巴胺能神经元线粒体中的积累导致线粒体复合体I活性降低，活性氧产生增加。帕金森病患者黑质和纹状体的线粒体，而不是小脑的粒体，表现出明显的α-突触核蛋白积聚和复合体I 活性降低。Hurley MJ等[13]从正在接受多巴胺能药物治疗的健康人和帕金森病患者的死后脑组织中检测了小脑中的多巴胺能神经传递，发现在对照组的小舌和小叶（分别为9 小叶和10 小叶）中检测到多巴胺D1-3 受体、酪氨酸羟化酶和多巴胺转运体信使RNA。帕金森病患者9小叶多巴胺D1、D3 受体信使RNA 减少，10 小叶酪氨酸羟化酶信使RNA 减少。小脑D1、D3 受体和酪氨酸羟化酶信使RNA 减少，提示该脑区可能与帕金森病症状有关。

2 基底神经节与小脑的解剖学联系

小脑和基底神经节是影响运动、认知和情感行为的多个方面的两个主要皮层下结构[14]。这两种结构都与大脑皮层形成多突触环路；众所周知，小脑通过小脑-丘脑-皮质回路影响运动和认知操作[15]。小脑和基底神经节有明显的环状结构，与大部分重叠的皮质区域相连。因此，长期以来，基底节和小脑环在解剖学上被认为是完全分开的，并执行不同的功能性手术。然而，最近的研究表明，小脑和基底神经节之间存在解剖学上的联系。Ichinohe N 等[16]证明了大鼠小脑和纹状体之间存在双突触联系。后来，Hoshi E 等[17]利用狂犬病病毒在猴子身上的跨神经元传输显示，小脑的一个输出核，齿状核，通过双突触连接投射到纹状体，并通过三突触连接投射到苍白球外部。向纹状体的双突触投射来自齿状体内的运动区和非运动区。这些发现表明，小脑通过丘脑向纹状体有很强的双突触投射，并可能影响参与基底神经节加工的通路。

Bostan AC 等[18]使用狂犬病病毒的逆行跨神经元运输来确定小脑多突触输入的来源发现，丘脑底核通过桥核向小脑皮质进行双突触投射，而且这种联系是按地形图组织的。投射到CRUⅡ后部的丘脑底核神经元大多位于其联结区域，接受来自额叶眼场和前额叶皮质区域的输入。相反，投射到小叶VIIB 半球扩张的丘脑底核神经元大多位于其感觉运动区，该区域接受初级运动皮质和运动前区的输入。这些结果提示丘脑底核-小脑连接参与了基底节和小脑运动和非运动区功能的整合。上述研究的解剖学结果共同证明，小脑和基底神经节之间有实质性的双向交通，并相互连接形成一个完整的功能网络。基底节和小脑之间这种相互联系的发现为解释小脑在帕金森病中的作用提供了解剖学基础。

3 小脑和帕金森震颤

帕金森病的典型震颤类型是静息震颤。尽管多巴胺能疗法能够改善运动迟缓症状和僵硬，但其在改善震颤方面不太可靠[19]，这与观察到黑质纹状体多巴胺缺乏与运动迟缓相关但与震颤无关[20]。在震颤和帕金森病的动物模型中，仅多巴胺能黑质神经元病变不会产生震颤[21]。在帕金森病的MPTP 毒素模型[22]中，检查的大多数非人类灵长类动物均表现出动作/姿势震颤，而不是人类帕金森病中通常观察到的静息震颤。因此，基底神经节核中的多巴胺消耗不能完全解释帕金森病相关的震颤。

有研究表明[23]，小脑和/或其回路在帕金森病震颤中起着至关重要的作用。首先，灵长类动物的损伤实验表明，只有当黑质纹状体多巴胺能通路受损，并伴随小脑或其连接受损时，才能诱发震颤，尽管有趣的是，这些损伤导致的是体位性震颤，而不是人类看到的静止性震颤。第二，帕金森病患者丘脑中间腹侧震颤频率的振荡爆发与其在震颤发生和/或传播[24]中的作用是一致的，丘脑腹中间核（Vim）主要接受小脑输入，而不是来自基底神经节结构的投射。第三，手术损伤或长期刺激Vim 可持续改善震颤症状[25]，Vim 已被确定为治疗帕金森病震颤的有效外科场所。值得注意的是，Vim 手术不能改善运动迟缓和/或僵硬。最后，最近的功能成像网络分析提供了证据，证明在帕金森病中，一个独特的小脑-丘脑-皮层环路可能介导震颤[26]。

Lewis MM 等[27]最近通过使用fMRI 研究帕金森病亚型之间的功能差异，研究了震颤在帕金森病中的作用。9例震颤主导型帕金森病、8例僵硬主导型帕金森病和14例对照组受试者完成了连续的手指敲击任务，然后比较纹状体-丘脑-皮层和小脑-丘脑-皮层回路的活动。与对照组相比，震颤和静止僵硬显性帕金森病受试者在纹状体-丘脑-皮质和小脑-丘脑-皮质通路上都表现出总体活动增加。对静止、僵硬和震颤为主的帕金森病受试者的比较显示，小脑回路的显著差异，进一步支持了小脑回路在帕金森病中的作用，并强调了小脑-丘脑-皮层通路在震颤发生中的参与。正电子发射断层扫描（PET）研究表明[28]，帕金森病震颤可以增加延髓小脑，内侧和中间小脑的静息活动，有效的丘脑Vim 刺激停止后，延髓和副神经的小脑活动减少震颤。有研究表明[29]，震颤抑制主要与小脑的突触活动减少有关。震颤可能是通过纹状体和丘脑底核通过小脑基底神经节的相互联系介导的，在不同亚型的帕金森病患者中，小脑是否在震颤中起不同作用还需要进一步研究。

4 总结

虽然帕金森病的研究传统上集中在基底神经节功能障碍上，但本综述的研究支持小脑在帕金森病中的作用。小脑活动的差异可能被认为是与基底神经节功能障碍有关的病理机制，或者是一种代偿机制。小脑受累的性质是复杂的，可能受到多巴胺、患者亚型和评估的特定症状或功能的影响。我们对小脑在帕金森病中的作用的了解仍然有限，需要进一步的研究来阐明帕金森病相关的小脑病理改变，以及小脑的病理和代偿效应是如何随着疾病的进展而演变的。更好地了解帕金森病相关小脑的功能和形态变化，将对帕金森病的病理生理学有重要意义，并可能有助于开发新的治疗策略和靶点。