陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是较罕见的恶性软组织肉瘤，起源于消化道间隙卡氏间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICCs)或与其同源的干细胞。ICCs细胞遍布胃肠道，作为肿瘤起搏细胞的作用蠕动，GIST可沿着胃肠道发生在任何地方，最常见的部位是胃、小肠、结肠和直肠。GIST通过酪氨酸激酶(tyrosine kinase，KIT)受体的组成性激活致瘤作用，发展KIT受体基因及血小板来源的功能突变获得生长因子受体α(growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因。约80%的GIST在KIT受体有激活突变蛋白的酪氨酸激酶(PTKs)，5%～10%在血小板源性有激活突变的PDGFRA基因。KIT和PDGFRA在结构上是相似的双开关激酶，含有两个抑制开关及一个激活回路开关，通过连接到激酶开关袋，调节激酶的活性。致瘤激酶突变导致开关控制失调，结构性激活KIT和PDGFRA基因，使异常细胞生长和存活。GIST是人类最常见的间质肿瘤之一，临床表现多种多样、无特异性，在日常生活中不被普遍认识。全球GIST的发病率估计为每10万人中有1.0～1.5例，每10万人的患病率为13例，占胃肠道肿瘤的1%～3%。近期尸体解剖研究发现，在25%的未被确认为GIST的个体中，可识别到肿瘤直径<1 cm的GIST，提示应仔细检查肠胃道。GIST可发生在任何年龄，但最常见的诊断病例为60岁以上的患者。男性和女性有同等的发病率。诊断时肿瘤的中位直径约6 cm。2001—2015年，GIST发病率增加，可能是重视度提高了，在常规上腹部内窥镜检查和引进胶囊内窥镜检查，偶然发现小病灶。目前，GIST仍然只有通过手术切除才能够达到治愈。手术治疗可完整切除肿瘤，避免肿瘤破裂。GIST 极少发生淋巴结转移，内窥镜微创手术完整切除肿瘤有极大的优势。适用于早期无转移GIST，能够最大限度减少对病灶周围组织器官的损伤，维持胃肠道的正常解剖结构。酪氨酸激酶抑制药(TKIs)可减少早期GIST患者手术的并发症，缩小肿瘤和使其血管萎缩，降低外科手术时肿瘤的破裂和腹膜转移。对于晚期不可手术及已转移的GIST患者，TKIs具有靶向治疗作用。一线TKIs甲磺酸伊马替尼片(imatinib mesylate tablet)由瑞士诺华制药公司首先研制，美国FDA于2001年5月10日首次批准上市，用于治疗慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)，2002年 2月19扩大适应证，批准用于靶向治疗KIT 阳性、不可切除和(或)转移性恶性GIST，彻底改变GIST的治疗方法。而二线TKIs苹果酸舒尼替尼胶囊(sunitinib malate capsule)由美国辉瑞制药公司研制，2006年1月26日批准上市，用于经甲磺酸伊马替尼治疗后疾病进展进展或不能耐受不良反应的GIST患者。三线TKIs瑞戈非尼(regorafenib)由德国拜耳(Bayer)制药公司研制，2012年9月27日批准片剂用于治疗转移性结肠直肠瘤，2013年2月25日扩大适应证，用于此前经甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替治疗的局部晚期、不可切除的或转移性GIST患者。一些患者有原发性GIST耐药基因，大多数患者从最初的临床效益，因KIT继发突变，最终发展为对TKIs产生耐药性。这些耐药突变是非均质性的，在个别患者身上带有多重次级突变。考虑到这种异质性，极需一种能广谱抑制KIT和PDGFRA突变的新药，阻断各种耐药突变，并限制进一步耐药突变的影响。由美国Deciphera生物制药公司研制的ripretinib，暂译名为瑞普替尼，或译为利普替尼，代号DCC-2618。英文化学名为1-(4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1，2-dihydro-1，6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl)-3-phenylurea。中文化学名为1-(4-溴代-5-[1-乙基-7-(甲胺基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基)-3-苯脲。瑞普替尼是四线广谱KIT和PDGFRA酪氨酸激酶双开关控制抑制药，通过独特的双重作用机制，调节激酶活性连接到激酶开关口袋，并激活回路开关。用于广泛抑制激活的开关控制及对KIT和PDGFRA的耐药突变[1-2]。2019年6月美国Deciphera生物制药公司与中国上海再鼎(Zai Lab)生物医药公司签订了独家许可协议，允许该公司在中国大陆和香港、澳门、台湾地区开发靶向治疗GIST新药瑞普替尼(ripretinib)及进行商业化开发。美国Deciphera生物制药公司于2019年9月在欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)的年会上报告口服瑞普替尼对既往接受过≥3种TKIs治疗的重度GIST患者带来了希望和转机，能使GIST患者的无进展生存期及总生存率获益，患者无疾病进展或死亡风险降低了85%，无疾病进展生存期为6.3个月，高于安慰药组(1.0个月)。美国FDA、加拿大卫生部和澳大利亚药物管理局共同合作，对瑞普替尼新药的应用进行评估，作为FDA及其国际合作的监管机构提供针对肿瘤产品提交和审批协作框架Orbis计划的一部分。2019年12月16日Deciphera生物制药公司向美国FDA提出瑞普替尼片新药上市申请(new drug application，NDA)，2020年2月12日FDA接受该公司的申请，并授予瑞普替尼片突破性疗法的资格认定，及用于治疗曾接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗耐药的晚期GIST患者罕用药地位，予以加速审批。2020年5月15日批准瑞普替尼片上市，商品名为Qinlock®，成为四线TKIs，比《处方药用户收费法案》(prescription drug user fee act，PDUFA)的日期提前3个月。澳大利亚和加拿大的监管审查也正在进行中[2-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对瑞普替尼的致瘤性进行研究。瑞普替尼无基因毒性，在体外细菌逆转突变(Ames)试验、人淋巴细胞培养微核试验或体内大鼠骨髓微核试验均阴性[2-3]。

1.2对生殖能力的影响 尚未专门针对雄性动物进行瑞普替尼的生育研究。在重复给药的毒性研究中，雄性大鼠喂饲瑞普替尼≥30 mg·kg-1·d-1，约为人用推荐剂量150 mg的人体接触量的50%，观察到雄性大鼠的睾丸和附睾细胞碎片退化。……