邢雁青 任寿安

山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科,太原 030000

阻塞性睡眠呼吸暂停 （obstructive sleep apnea,OSA）属于发病率高的睡眠呼吸异常的疾病。目前最新的研究分离出一个表达于肝和脂肪组织的分泌型蛋白质,它是Betatrophin。研究表明这种蛋白与肥胖、糖尿病、血脂等存在相关性,但其具体关系仍存在争议。目前Betatrophin与OSA 的关系研究较少。因此,想以肥胖为中间桥梁,探讨Betatrophin在OSA 患者中的临床意义,为寻找评估OSA 患者代谢异常的血清学指标奠定基础。

1 OSA

OSA 是最重要的睡眠呼吸障碍性疾病,已经成为世界性的重要疾病,具有一定的潜在危险作用。长时间的上呼吸道的塌陷或者阻塞引起的夜间多次低氧和睡眠结构异常是导致OSA 的原因,会导致多个靶器官一定程度的损害,患者的生活质量和寿命均受到威胁。它的临床症状是睡眠时打鼾、微觉醒、呼吸暂停、睡眠周期异常,进而引起氧和血红蛋白饱和度低、低氧血症以及高碳酸血症并伴有白天过度嗜睡、注意力不集中等。OSA 的主要特征是夜间睡眠时微觉醒、胸腔内压力变化、低氧血症,进而引起一系列交感和副交感神经系统和炎症反应的变化。它与冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、脑血管病以及糖尿病等显著相关[1],它是一种全身性疾病,累及机体的多个系统和器官。OSA 目前已经成为威胁人群健康的重要卫生安全问题,我国人群中的发病率正在进一步的升高,最新调查计算的患病率为2%～7%[2],男性比女性的发病率高,男女比例为2～4∶1。

2 OSA与肥胖的关系

目前的研究认为OSA 的风险因子包括年龄、男性、肥胖等,在这之中最重要的风险因子是肥胖。肥胖与糖尿病、脂代谢紊乱、心血管系统疾病、呼吸紊乱、代谢型疾病等相关,是一种慢性病理障碍有关的低度炎症性疾病。流行病学研究发现约有70%的OSA 患者同时伴有肥胖[3]。随着全球肥胖率的增加,OSA 的发病率也增加。肥胖导致OSA 的机制有上气道顺应性的变化、颈部脂肪堆积、腹部脂肪堆积等。与体质量指数 （body mass index,BMI）正常的人群相比,BMI高的人群OSA 风险显著增加,BMI与呼吸暂停低通气指数 （apnea hypopnea index,AHI）呈正相关。研究发现在BMI＞35 kg/m2的人群中,OSA 的发病率显著增加[4]。更有研究发现在BMI＞40 kg/m2的重度肥胖患者中,OSA 的发病率跟普通大众相比,要高出12～30倍[3]。在同时扫描OSA 患者和肥胖患者的基因组时,Palmer和Redline[5]观察到分别调控BMI和AHI的染色体非常相似,因此,猜测在调节OSA 与肥胖的过程中,人体内可能存在一样的基因对OSA 患者及肥胖患者起作用。在一项研究中,黄祥亚等[6]观察到了肥胖和OSA 之间呈正相关,同时发现随着患者BMI增加,OSA 患者的临床症状越严重,AHI也越高。肥胖和OSA 之间的这种关系对治疗OSA 患者有巨大的临床价值,证实了肥胖是其中能够逆转的风险因子,可以通过减轻体质量来改善OSA 患者的临床症状。

研究表明OSA 自身也可以导致体质量增加。王洪洪等[7]发现OSA 患者病情的严重程度与颈围和AHI成正比。而且OSA 患者长期处于低氧状态,更容易产生细胞和组织损伤,出现水肿,导致咽侧壁肌肉及周围软组织病理性肥厚,从而OSA 患者呼吸抑制的状况进一步加重。睡眠期间多次的低氧以及呼吸暂停使患者多次憋醒,造成了睡眠周期的异常,引起脂肪代谢异常,从而促进了OSA 患者肥胖的发生。

3 Betatrophin

Betatrophin是一种在肝和脂肪组织中表达的分泌型蛋白质,它又被称作肝细胞癌相关蛋白、脂蛋白脂酶抑制因子、肝和脂肪细胞再喂养诱导因子、19号染色体开放阅读框80和血管生成素样蛋白8 （angiopoietin-like protein 8,ANGPTL8）,已被多个类群鉴定,研究表明它与糖尿病、胰岛素抵抗有关,并参与脂代谢的调节作用。

3.1 Betatrophin的基因结构和功能特征 Betatrophin是由人和鼠类的基因编码的一种相对分子质量为22 000的蛋白,它由198个氨基酸构成。Betatrophin在鼠类中基因定位于9号染色体、基因编码是Gm6484,主要在肝脏和棕色脂肪中表达,在心脏、肾脏、肾上腺周围脂肪、皮下脂肪、小肠等表达有限[8-10]。Betatrophin在人类中基因定位于19p13.2号染色体,基因编码是19号染色体开放阅读框80,主要在肝脏表达,在心脏、脂肪组织、直肠、脑内的表达很少[8-10]。在人和鼠类中,Betatrophin有73%的序列相似度即有144个氨基酸相同和82%的结构一致性。表明了该蛋白具有进化保守性[9]。

目前还没有发现Betatrophin的保守结构域,但是通过比较基因结构显示,Betatrophin和ANGPTL3具有共同的基因复制[11]。ANGPTL3基因嵌入在与胞质分裂宿主基因7相反的一条链上的1 号染色体中,这与Betatrophin 类似[9]。研究发现这种蛋白与血管生成素家族中参与脂代谢的ANGPTL3和ANGPTL4之间有相似的地方[9],即这3种蛋白分泌的多少都可以分别增加和降低血清中甘油三酯的水平[12]。然而,在某些方面这3种蛋白有不同,在结构方面,调节脂质代谢的卷曲结构以及在血管形成过程中起重要作用的纤维蛋白原样结构是血管生成素家族的ANGPTL3和ANGPTL4所特有的,而且它们还可以利用氨基酸以及糖基化形成二硫键,而Betatrophin并无上述结构[9]。在代谢调节方面,空腹可以诱导ANGPTL4 的表达,而抑制Betatrophin的表达,ANGPTL3对营养状态不太敏感[12]。目前研究表明Betatrophin在糖代谢、胰岛素抵抗、脂代谢等过程中发挥重要作用。Betatrophin与其他2种ANGPTLs之间具有相似的和不同的功能,3种基因之间可能存在复杂的调控机制协调它们的作用,这其中的具体机制还有待进一步的研究。

3.2 Betatrophin与糖代谢的关系 Yi等[13]发现在胰岛素抵抗小鼠的肝和脂肪组织中,Betatrophin的增加可以降低血糖,表明该蛋白具有胰腺增生效果。Espes等[14-15]的研究观察到不管是在1 型糖尿病还是2 型糖尿病患者中,Betatrophin都比正常对照组升高,而且发现胰岛素抵抗程度越严重,Betatrophin水平越高。Xie等[16]也发现2型糖尿病患者比正常对照组血清的Betatrophin水平升高。一项不同方法的研究检测了过度表达Betatrophin的脂肪源性间充质干细胞的效果,并证明与这些细胞共培养人胰岛可以促进胰岛增殖和胰岛素分泌[17]。有研究显示,在鼠的肾被膜下移植了通过S961处理的人和鼠的胰腺,胰岛素抵抗环境使血清Betatrophin水平升高,观察发现其中鼠的胰腺β细胞数量明显上升,但是,人的胰腺β细胞没有变化[18]。然而Wang等[19]的实验发现将小鼠的Betatrophin基因敲除以后,与正常对照组一样,小鼠的胰腺β细胞数量并无变化,而且血糖也没有受到影响,说明Betatrophin不具有胰岛增殖效果。Abu-Farha等[20]也发现2型糖尿病患者血清Betatrophin水平的增高与空腹血糖和胰岛素抵抗没有关系,它并不能有效增加胰岛素的产生,也不会影响血糖水平,而且观察到患者年龄越高,Betatrophin水平越高,这可能是一种细胞代偿机制。还有一项团队合作研究结果显示,Betatrophin没有诱导β细胞的强劲增殖。但是胰岛素抵抗仍然是β细胞扩增和识别潜在信号的强大模型[21],表明Betatrophin在维持小鼠糖耐量和胰腺β细胞增殖不是必需的,但不能直接否认在胰岛素抵抗状态中Betatrophin发挥作用的可能性；或者超生理浓度的Betatrophin可能会诱导β细胞增殖。

以上大量的实验结果支持Betatrophin改善糖耐量的观点,大多数的糖尿病的研究观察到Betatrophin与葡萄糖稳态变化的相关性,Betatrophin可作为糖尿病的预测因子。

3.3 Betatrophin 与脂代谢的关系 近期研究发现,Betatrophin在脂代谢中发挥着重要作用,Fenzl等[22]第一次发现患者的血浆甘油三酯水平越高,血清Betatrophin水平越高。Wang等[19]的研究表明将鼠的Betatrophin基因敲除以后,与正常对照组相比,实验组鼠的血脂水平明显下降。Betatrophin 与 ANGPTL3 共同参与脂质代谢[9]。Quagliarini等[10]发现ANGPTL3 基因缺陷的小鼠中,Betatrophin的过度表达反而降低了血清甘油三酯的水平。上述研究表明,在脂代谢调节中,Betatrophin诱导的甘油三酯水平是依赖 ANGPTL3 的。一些研究表明在Betatrophin调节脂代谢中,与过氧化物酶体增殖激活物受体γ （peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ）有关。Ren等[8]发现PPARγ的基因可能调控着Betatrophin的水平变化,这项研究通过把鼠的PPARγ基因去除以后,血清Betatrophin 水平随之降低。而且Betatrophin在调节脂代谢过程中也通过抑制LPL 的活性,使血浆中甘油三酯水平提高[23]。Betatrophin通过抑制LPL活性在甘油三酯代谢中而不是在胆固醇代谢中发挥重要作用[10]。据报道,变异的Betatrophin 基因,其血清甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白胆固醇水平升高,但低密度脂蛋白胆固醇水平没有变化[24]。有研究发现血脂异常患者循环Betatrophin浓度显著升高,循环Betatrophin水平越高,血清中甘油三酯水平越高,而高密度脂蛋白胆固醇水平越低[25]。还发现循环中的Betatrophin浓度与年龄呈正相关。流行病学证据表明,血脂水平随年龄增加而升高[26],这可能是导致Betatrophin浓度升高的原因。

3.4 Betatrophin与肥胖的关系 Betatrophin表达在肝和脂肪组织,而这2种组织在糖尿病的胰岛素抵抗过程中处于关键的地位。肥胖是糖尿病发展过程中的一个重要危险原因,肥胖可以加快糖尿病的发展进程,引起胰岛素实际量的不足,进而发生胰岛素抵抗。考虑到在脂代谢过程以及糖尿病发生中,肥胖与其息息相关,Betatrophin受到肥胖的调控是势在必行的。一项调查表明肥胖患者的Betatrophin水平较正常体质量者明显增高,而且发现在患者减肥成功后,Betatrophin水平比减肥前显著降低[27]。一项队列研究显示,Betatrophin与BMI呈正相关,在非糖尿病人群中也与腰臀比呈正相关[20]。在一项横断面研究中,Crujeiras等[28]研究也发现,肥胖受试者的Betatrophin 水平增高,并与血脂谱、肥胖和葡萄糖代谢呈正相关。Guo等[29]的研究显示在肥胖患者中,不管其葡萄糖代谢是否异常,只要BMI值高,血清Betatrophin水平就高,对这些患者给予减重临床手术后,观察到葡萄糖代谢有所改善,其血清Betatrophin水平比之前降低,研究的结果也从侧面表明了在葡萄糖代谢和三酰甘油代谢过程中,Betatrophin的作用非常重要。

4 OSA与Betatrophin的关系

目前研究认为,肥胖为OSA 的危险因素,通过控制体质量治疗OSA 可以取得较好的效果。Betatrophin水平与肥胖具有相关性,因此Betatrophin与OSA 的关系可以通过肥胖为桥梁联系起来,但目前Betatrophin与OSA 的研究较少,中国的一项研究结果显示,与正常对照组相比,Betatrophin 在OSA 患者中明显升高,同时观察到随着OSA 患者病情严重程度的加重,Betatrophin 水平也越高[30]。Al-Terki等[31]的研究表明在患有OSA 的受试者中,患者血液中ANGPTL4 和ANGPTL8 的水平都显著提高,这项研究强调了ANGPTL4 和ANGPTL8 在OSA 中的潜在作用,它们可以作为OSA 的生物标志物。炎症和低氧可以诱导ANGPTL8 的表达,有研究表明ANGPTL8 与HsCRP密切相关[32],这可以解释OSA 患者中ANGPTL8升高的原因。在Sertogullarindan 等[33]的研究中,也观察到,OSA 患者的Betatrophin水平显著高于对照组,而且Betatrophin水平与AHI 和瘦素相关。在OSA 患者中,Betatrophin和其他脂肪因子一起在动脉粥样硬化过程中起作用,这可能是由于高水平的Betatrophin在异常调节血脂水平中起着非常重要的作用,因此Betatrophin可能是诊断和治疗OSA 患者血脂异常的重要指标。从外周到中枢神经系统的Betatrophin转运中,Betatrophin水平的饱和与肥胖有关。有研究发现Betatrophin水平在中枢神经系统中降低时,OSA 患者会出现低通气[34]。因此OSA 患者的低通气可能是因为中枢神经系统内Betatrophin水平降低和中枢神经系统对Betatrophin水平的敏感性降低导致。瘦素是第一个与OSA 相关的脂肪细胞因子,在很多研究中,OSA 患者的瘦素水平比非OSA 患者高,而且瘦素也与AHI呈正相关[35]。瘦素基因可以调控血清Betatrophin 水平变化,有研究发现将肥胖小鼠的瘦素基因敲除,与之前相比,其Betatrophin水平降低,导致小鼠出现呼吸抑制,给予一定量的Betatrophin以后,小鼠恢复正常通气[36-37]。因此,瘦素基因可能通过调控机体的脂代谢进而调控Betatropin的水平,猜测血清Betatrophin水平的降低可能会诱发肥胖者的低通气,增加血清Betatrophin水平可以改善OSA 患者呼吸抑制的状况。血清Betatrophin水平可为OSA 患者的预测、诊断及治疗提供线索。然而,人类肥胖发生机制很复杂,Betatrophin 的病理生理机制也很复杂,关于血清Betatrophin水平与OSA 患者的具体关系还需进一步的研究。

综上,OSA 已经成为世界上最普遍的慢性疾病之一；随着肥胖率的增加,其患病率也在逐渐增加。Betatrophin是一种新发现的ANGPTL 蛋白,是一种很有前途的生物标志物,可以作为治疗代谢类疾病的潜在药物靶点。Betatrophin水平与肥胖、脂代谢以及糖代谢等因素相关,而上述因素与OSA 密切相关,因此研究Betatrophin 与OSA 的关系可能会为OSA 的预防、诊断以及治疗开辟一条新道路。目前,关于Betatrophin的生物学功能没有明确的结论,Betatrophin在促进脂肪的形成及调控血浆甘油三酯水平发挥重要作用,那么Betatrophin与人类的肥胖存在重要关联,其具体的调控机制还不明确,Betatrophin 与OSA 的关系也缺乏研究,OSA 患者血清Betatrophin水平怎么改变,是增加还是减少目前还没有定论,因此需要通过大样本、多中心、随机对照试验探寻Betatrophin 的作用,为人类OSA 患者提供新的治疗手段。

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