战吟戈, 苌 亚(综述)，刘 达，刘 刚(审校)

(河北医科大学第一医院心脏中心，河北 石家庄 050031)

近年来随着我国人民经济生活水平的提高，心血管疾病正逐渐成为目前我国人口的主要死亡原因。同时肥胖在人群中的流行率也逐年增高，越来越多的研究证实相较于其他部位脂肪组织而言心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue,EAT)可能是肥胖致心血管疾病发病的主要源头。随着对EAT研究的增多，可得知EAT不仅作为心脏生理性保护组织存在，同时还具备代谢功能以及旁分泌功能。EAT可分泌多种细胞活性因子经由旁分泌途径作用于相邻的心肌组织或冠状动脉血管组织。越来越多的证据证实EAT可以显著诱导其相邻心肌组织发生组织纤维化等心血管疾病重要致病基质。笔者回顾了近年来有关EAT的研究文献，旨在对EAT的病理学致病机制及临床应用价值进行详尽阐述。

1 EAT的解剖分布

EAT是指位于心肌组织与脏层心外膜之间的脂肪组织[1]。EAT与心周脂肪组织具有不同的胚胎学起源，EAT起源于中胚层，而心周脂肪组织起源于原始间叶细胞[1]。EAT与心周脂肪组织具有不同的血供来源，EAT血供主要来源于冠状动脉，心周脂肪血供来源于非冠状动脉血管[1]。体重指数正常成年个体的EAT重量约占心脏的20%，覆盖面积约占心脏表面积的80%。研究显示，成人心脏EAT主要分布于房室间沟和心室间沟内，EAT多可浸润入其相邻心肌组织内[2]。故EAT分泌的多种细胞因子可通过旁分泌及内分泌途径作用于心肌组织[3]。研究建议将冠状动脉周EAT与心肌组织外EAT进行进一步分类，但关于两者功能学差异的研究并无确切的结论[4]。

2 EAT的生理作用

研究显示，EAT主体为脂肪组织，并包含丰富的神经节、神经纤维、炎症因子、基质血管和免疫细胞[5]，EAT中脂肪细胞体积相较于皮下脂肪和其他部位脂肪组织明显更小[6]，且EAT不仅是脂肪储存器官，还作为代谢器官参与脂质和能量代谢[1]。与其他部位脂肪组织相比，EAT中脂解及脂肪合成等游离脂肪酸代谢程度更高，EAT利用冠状动脉血管内的游离脂肪酸进行氧化反应以为相邻心肌组织提供能量消耗。EAT不仅为心脏器官提供机械性保护外，同时预防心肌组织受到高游离脂肪酸诱导酸毒性的损害[7]。关于EAT的供能作用及脂肪酸利用机制目前仍不明确。EAT可能是通过其分泌的多种活性产物调节冠状动脉血管壁张力从而介导游离脂肪酸透壁及利用[3]。研究显示，棕色脂肪标志物解耦连蛋白1(uncoupling protein 1,UCP-1)在EAT的表达水平明显高于人体其他部位脂肪组织[8]。 故EAT的性质可能与棕色脂肪组织相同。

3 EAT的心血管致病机制

过去30年，人群中的肥胖流行率越来越高，且肥胖与高血压、冠心病及心房颤动(atrial fibrillation,AF)等心脏疾病发病机制具有高度关联性。研究证明肥胖患者EAT致使心脏疾病发病的机制可能主要包括为分泌活性物质、细胞自噬、炎症、氧化应激及自主神经功能障碍等途径。

3.1EAT旁分泌及内分泌作用 近年来关于EAT的功能研究及阐述越来越清晰[9]。研究显示EAT作为分泌器官可分泌多种活性因子从而影响心肌组织和冠状动脉[10]。EAT分泌的多种细胞因子可通过扩散作用通过冠状动脉壁，从而通过该途径作用于心肌细胞及血管平滑肌细胞。研究结果显示EAT分泌的激活素A(activin，A)[11]、转化生长因子(transforming growth factors,TGFs)[12]、金属蛋白酶[13]等活性因子是纤维重塑的直接介质。在大鼠左心房组织培养模型中，利用人EAT制备的组织培养基培养左心房组织过程中，显示EAT会诱导大鼠心房组织出现明显纤维化[11]。EAT分泌炎症因子和趋化因子诱导心肌组织产生促炎状态，促炎状态可增强促肾上腺皮质激素释放从而产生促纤维化作用，导致心肌细胞电生理功能发生改变，并在AF中发挥强有力的预测作用[14]。

3.2EAT与炎症 EAT中除了大量脂肪细胞外还富含前脂肪细胞、巨噬细胞、基质细胞及淋巴细胞。EAT中的免疫细胞可分泌多种炎症因子和趋化因子从而诱导致病性炎症状态[15]。同样的冠心病患者EAT中炎症因子表达水平明显升高，并且分泌的趋化因子可诱导巨噬细胞和T细胞聚集[16]，而抗炎因子脂联素的表达水平则明显下调。冠心病患者EAT中促炎因子核因子活化B细胞κ轻链增强子(nuclear factor κappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)、应激活化蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)的表达水平明显升高[16]。EAT的慢性炎症状态可能是由于脂多糖诱导Toll样受体(toll-like receptors,TLRs)激活从而介导NF-κB向细胞核内转移，致使细胞内IL-6,IL-1和TNF-α的转录表达水平明显上调[17]。EAT中促炎因子TNF-α和趋化因子MCP-1的水平升高可导致巨噬细胞M1表达水平升高，从而介导冠状动脉壁发生病理性重构[18]。EAT的心脏损伤作用还表现在其分泌的炎症因子可激活Activin A通路从而导致心肌组织纤维化的形成[19]。研究显示，与对照组EAT相比，糖尿病患者EAT会导致心肌组织出现收缩性功能障碍，其主要机制为Akt-Ser473 磷酸化炎症调节通路功能障碍以及Smad2促纤维化通路激活[20]。

3.3EAT与细胞自噬 自噬是细胞维持自身稳态的重要机制，病理性诱因可激活细胞出现自噬反应中的展开蛋白反应，该反应在早期是维持细胞能量和营养稳态的重要机制。过度的展开蛋白反应所介导的自噬反应失控是心血管疾病重要的早期病理性反应，所以自噬失控与心血管疾病的发病呈明显正性相关[21]。EAT中自噬水平失调可导致脂肪组织增加促炎细胞因子的表达以及降低抗炎因子脂联素的表达[22]。这些结论均证明EAT中自噬活动可介导脂肪组织长期处于炎症状态。与皮下脂肪相比，EAT中AMP依赖蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)的活性形式p-AMPK增加，因此可能激活EAT中自噬作用的发生。Burgeiro等[21]曾对心力衰竭患者EAT进行研究显示，其自噬相关基因表达水平升高，同时与自噬相关蛋白的表达水平也显著升高(Beclin-1和LC3B-II)，且AF患者与窦律相比其心肌组织中自噬活性及LC3B-II表达水平也显著提高[23]。Beclin-1可诱导自噬体的形成，并促使Bcl-2等凋亡调控蛋白与之结合并致后者失活[24]。EAT中Beclin-1 mRNA和蛋白表达水平明显升高。故此在自噬过程中Beclin-1和LC3B-II起到关键性作用。

3.4EAT与氧化应激 近年关于EAT的研究显示其产生的过量线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)可以在早期激活炎症通路[25]。而EAT中线粒体氧化磷酸化能力受损及EAT中脂联素浓度降低与心血管疾病密切相关[26]。且相较于皮下脂肪组织，EAT中氧化应激相关蛋白的mRNA表达水平明显更高，特别是ROS产物表达水平升高[27]。抗氧化酶Catalase的主要作用是将ROS H2O2代谢分解为氧气和水从而起到细胞保护作用。而在EAT中Catalase表达水平较其他部位脂肪组织明显下调[27]。在早期心肌电生理重构中氧化应激反应起到了至关重要的作用[28]。同时氧化应激产物的失控性高表达会显著导致心肌组织发生病理性损伤[29]。相应的，EAT中的UCP-1可通过产热减轻EAT中氧化应激反应过程中的失衡状态，从而起到维持组织稳态的作用，病理状态下UCP-1表达水平受损可能是EAT发生氧化应激失衡及其介导心肌损伤的重要机制[30]。

3.5EAT与自主神经功能障碍 心脏自主神经系统神经节位于EAT内，可调控心脏自主神经输入端[31]。副交感神经可通过介导心肌细胞超极化可导致心房动作电位时程缩短以及心房异质性增加从而诱发AF[32]。同时交感神经系统可以直接通过β-肾上腺素激活心肌细胞内Ca2+增加导致AF或室性心律失常发作[33]。研究证实EAT体积增加可引起心脏自主神经系统张力改变诱发室性心律失常[34]。近年来关于病理状态下EAT诱导自主神经系统功能障碍机制的研究十分缺乏。

综上所述，EAT是通过多种途径共同发挥其致心血管疾病作用的。EAT通过旁分泌以及内分泌分泌大量细胞因子、炎症因子、趋化因子以及各种蛋白激酶，作用于临近的心肌组织，从而激活心肌组织炎症通路、氧化应激通路以及细胞自噬活性等多条病理通路，诱导心肌细胞发生慢性炎症、细胞自噬、局部自主神经功能障碍以及细胞膜离子通道功能性改变等病理改变。心肌组织根据本身特性，针对病理损伤从而继发性激活基质金属蛋白酶等修补酶对心肌损伤进行修补，从而形成心肌纤维化形成。同时心脏血管系统在慢性炎症、氧化应激作用下，从而损伤内皮细胞并导致冠状动脉粥样硬化形成。但目前研究多集中在心肌细胞病理通路的研究，而EAT促心血管疾病的病理通路并非线性而呈网状，故在未来需要针对EAT促心血管疾病通路之间关联性及调节作用进一步研究。

4 EAT与心血管疾病

4.1EAT与冠状动脉粥样硬化 EAT分泌大量促炎因子浸润心血管组织，其在冠状动脉粥样硬化斑块中的炎症过程中起重要作用。EAT会通过分泌 TNF-α、MCP-1、IL-6、IL-1、PAI-1以及大量其他炎症因子致使心肌组织处于炎症状态[1]。同时研究证实EAT与冠心病患者冠状动脉粥样斑块具有明显相关性[35]，EAT在冠状动脉粥样斑块形成早期过程起到重要作用[36]。校正年龄、性别、吸烟及高血压等传统危险因素后，结果显示在中国人群中EAT与亚临床动脉粥样硬化具有明显相关性[37]。研究显示，EAT体积与冠状动脉狭窄程度具有显著的强相关性[38]。虽然EAT仅占人体脂肪组织的比重很小，但相较于内脏脂肪组织而言EAT在冠心病形成过程中起重要作用。冠心病患者EAT中瘦素(Leptin)的表达水平明显升高，Leptin是由脂肪细胞生产的，其与脂肪组织分泌的很多活性因子共同参与心血管疾病的发病机制[39]。在冠状动脉钙化受试者中，EAT体积更高而其计算机断层成像(computed tomography,CT)密度更低，并与血清炎性标志物共同反映受试者主要不良心血管事件[40]，这表明EAT功能性失调可能与早期不稳定斑块及冠状动脉炎症状态相关[41]。故EAT在冠状动脉粥样硬化过程中起重要作用，并且可以作为危险因子用以预测临床病变程度及手术术后预后[42]。

4.2EAT与AF 研究显示EAT体积增加在AF发作过程中也起到重要作用，相比阵发性AF受试者，持续性AF受试者EAT体积和血清炎症标志物表达水平明显更高[43]。临床Logistic回归分析表明较高的LA-EAT/Total-EAT比值与围手术期AF发作成强相关[44]。人EAT中cTGF高表达与心房组织纤维化明显相关，并可作为AF的独立危险因子[12]。同时目前研究显示长链非编码RNA及mRNA的表达水平也可以作为AF的重要预测因子[45-46]。在AF射频消融术中EAT同样具有明确的指导意义，应用CT三维重构EAT模型后与消融术中电解剖模型融合对比，可发现左心房EAT与副交感神经反应部位及CFAE电位部位高度重叠[47]。故在EAT重构模型指导下行AF消融也同样可获得长期成功，这是因为其可去除AF发作和维持的重要病理基质。同时AF射频消融术后EAT体积及其分泌的炎症标志物可作为AF复发的预测因子[48]。同时EAT体积也可以被用于预测AF患者卒中或不良心血管事件[49]。

4.3EAT与心力衰竭 EAT不仅可影响心肌电生理重构，同样会引起心肌组织发生结构性重构。肥胖模型中EAT可介导心脏舒张功能障碍、收缩压及右心室压力升高和心肌间质纤维化[50]。临床研究发现冠心病受试者EAT中分泌的脂肪因子蛋白及其mRNA表达水平与左心室舒张功能障碍明显强相关[51]。这种血流动力学改变及心脏结构性重构是心力衰竭的重要发病基质。研究人EAT中长链非编码RNA(lncRNA)表达显示，其表达水平升高促使心肌组织发生炎症状态，从而损伤心肌组织收缩功能进而诱发临床期心力衰竭[52]。心动超声图检查EAT厚度值可以用来预测心力衰竭患者预后，EAT厚度超过10 mm 预示心力衰竭患者心律失常和临床事件发生率显著增高[53]。目前研究多针对EAT致心血管疾病发病机制的研究，而缺乏针对EAT致心功能障碍机制的研究。

回顾近年来多项EAT致病作用的相关研究，可发现在临床上EAT是致冠状动脉粥样硬化、心功能障碍以及心律失常等多种心血管疾病的重要危险因子。EAT体积及厚度可作为各项心血管疾病的临床风险预测因子。CT检查EAT体积及密度，同时结合血清炎性标志物如Leptin可以共同反映冠状动脉粥样硬化患者主要不良心血管事件。在AF患者中,左心房EAT体积与AF发作具有明显相关性，同时可根据LA-EAT/Total-EAT比值同样可以用来预测心脏手术围手术期AF发作的可能性。目前关于EAT的临床研究十分缺乏，且关于EAT的检查方法及疾病风险评价的标准仍未统一。未来我们需要大样本多中心临床研究，用来总结EAT在各种相关心血管疾病预后风险评估中的作用，确定出统一的具有临床意义的风险预测标准。

5 EAT与临床治疗策略

随着近年来针对EAT及心血管疾病发病机制的研究增多，对于EAT的促病机制的了解也越发清晰。但是对于EAT促病机制的有效治疗策略及靶点仍缺乏系统的研究。根据目前有限的临床治疗策略研究，他汀类药物可减少EAT体积并降低EAT的CT密度值，从而抑制EAT相关炎症标志物及降低心血管疾病的发生[54]。他汀类药物的治疗作用主要是通过减少脂肪细胞数量、血管或组织炎症来诱导EAT代谢活性降低，从而减少心血管疾病的发生[55]。同样的美托洛尔治疗可以预防EAT浸润及左心房纤维化，降低脂肪细胞培养诱导心肌成纤维细胞胶原的合成，减少TGF-β1等活性因子的表达，美托洛尔可显著降低EAT的脂肪代谢作用[56]。在犬AF动物模型研究中，二甲双胍治疗可减少心内膜下复苏比(endocardial return percentage,ERP)离散度的增加，缩短心肌易损性窗口，降低快速心房激动介导的ROS的产生和NF-κB磷酸化，以及EAT中IL-6、TNF-α和TGFs表达水平的上调，同时二甲双胍治疗也可以阻止心房纤维化及脂肪浸润，故二甲双胍也可以作为预防和治疗AF的潜在治疗选择[57]。而达格列净的治疗也可以降低血浆TNF-α水平、EAT体积和P波离散度，从而预防心房组织发生电重构及结构性重构[58]。同样的胰高血糖素样肽1受体拮抗剂的治疗也可以降低EAT厚度，这种治疗作用呈剂量依赖性[59]。近年来针对EAT相关心血管疾病的治疗策略的研究仍不系统及详细，虽然发现部分药物对于EAT致心血管疾病具有阻断效果，但药物作用靶点及心脏保护机制仍不明确，未来这一方面的研究仍是EAT研究中的热点。

6 结 论

随着越来越多的基础研究和临床研究证实EAT会促进冠心病、心律失常及心功能障碍等多种心血管疾病的发生。但EAT的功能是十分复杂的，不仅是代谢器官同时也是分泌器官，故其与心肌组织之间相互作用会更加复杂。可能与炎症调节、氧化应激、自噬作用及自主神经系统等多种机制有关。在未来的研究中如果可以进一步明确EAT的致心血管疾病机制，将会为临床提供新颖且高价值的心血管疾病治疗靶点，并且在临床实践中EAT体积作为易于测量获得的影像学指标，可以用来准确地评估或预测患者心血管疾病的发生及预后情况。而针对改善局部血供、减轻体重和药物干预是否可以阻断EAT的促心血管疾病作用仍不明确，这些临床问题需要进一步的研究。