周 杨 彭 聪 柯淑红 张圣江 刘亚琪

1.武汉市第一医院内分泌科 (湖北 武汉， 430000) 2.海南省儋州市中医医院 3.湖北中医药大学

乙型肝炎病毒(HBV)是引起肝硬化的主要原因，慢性乙型肝炎持续性HBV复制可能导致乙型肝炎肝硬化(HBC)，其发生率为15%～20%[1]。由于肝硬化是可逆的病理过程，早期进行抗病毒、抗肝纤维化治疗对于延缓疾病的进展意义较大[2]。目前常采用抗病毒治疗可暂时缓解病情，但是停药后易复发，预后较差。中医治疗HBC疗效独特，可弥补西医抗病毒治疗的不足[3]。本文观察活血柔肝法联合恩替卡韦治疗HBC患者的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年7月我院就诊的124例HBC患者进行研究，随机数字表法分为观察组、对照组，每组62例。观察组患者男36例，女26例，平均年龄(56.74±4.62)岁；平均病程(5.62±1.63)年；平均BMI(22.03±1.64)kg/m2。对照组患者男40例，女22例；平均年龄(56.90±4.58)岁；平均病程(5.59±1.65)年；平均BMI(22.08±1.63)kg/m2。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准[4]。中医符合《中药新药临床研究指导原则》的诊断标准[5]。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：①符合以上诊断标准；②实验室检查和肝胆超声或CT确诊为肝硬化；③HBV DNA拷贝数>104copies/ml，HBeAg阳性；④患者签署知情同意书。排除标准：①近期接受过核苷类药物治疗者；②伴有其他肝炎病毒感染者；③伴有自身免疫性肝病、肝细胞癌者。

1.4 治疗方法 两组患者给予营养支持、保肝、利尿等对症治疗。对照组患者采用口服恩替卡韦(正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字20100019，规格：0.5 mg/粒)0.5 mg/次,1次/d，连续用药48周。观察组患者在以上基础上加用活血柔肝方治疗：当归、芍药、白术、柴胡各30 g，熟地黄、枸杞各12 g，北沙参9 g，麦冬10 g，甘草15 g，水煎取200 ml，早晚各服用1次，连续用药48周。

1.5 观察指标

1.5.1 肝功能 检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)、血清白蛋白(Alb)的水平。

1.5.2 肝纤维化指标、肝弹性指数 检测Ⅳ型胶原(CⅣ)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)的水平。

1.5.3 HBV DNA拷贝数和转阴率 检测HBV DNA拷贝数，HBV DNA<5×102copies/ml为阴性，试剂由上海江莱生物科技有限公司提供。采用B超实时剪切波弹性成像检测系统(法国Supersonic Aixplorer型彩色多普勒超声诊断仪)检测肝脏弹性指数。

1.5.4 肝脾的改善 采用B超检测肝表面形态、实质颗粒和脾肿大的改善情况。

1.6 疗效评价标准 参照《慢性乙型肝炎防治指南》《中药新药临床研究指导原则》评定疗效[4,5]。显效：治疗后恶心呕吐、食欲下降及厌油腻的症状消失，肝功能正常，HBV DNA转阴。有效：治疗后恶心呕吐、食欲下降及厌油腻的症状明显好转，肝功能明显改善，HBV DNA转阴或降低>2个对数级。无效：治疗后恶心呕吐、食欲下降及厌油腻的症状无改善或加重，肝功能和HBV DNA未改善或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 (n,%)

2.2 两组患者肝功能比较 见表2。

表2 两组患者肝功能比较

2.3 两组患者肝纤维化指标比较 见表3。

表3 两组患者肝纤维化指标比较

2.4 两组患者HBV DNA拷贝数、转阴率、肝脏弹性指数比较 见表4。

表4 两组患者HBV DNA拷贝数和转阴率比较

2.5 两组患者B超肝脾改善情况比较 见表5。

表5 两组患者B超肝脾改善情况比较 (n,%)

3 讨论

HBC是慢性进展性肝病，HBV介导免疫应答造成弥漫性肝脏损害，刺激肝窦内肝星状细胞生成细胞外基质，导致其沉积于肝内。在肝纤维化的基础上出现肝小叶结构破坏和再生形成假小叶[6]。HBC患者门静脉高压、门静脉系统血流动力学紊乱，主要的原因是肝纤维化和假小叶形成增加后向血流阻力[7]。HBV引起肝纤维化、假小叶形成是门静脉血流阻力增加的根本原因[8]。肝硬化出现失代偿代表疾病恶化，病死率升高，因此延缓肝硬化的进展十分必要。HBC治疗中抗病毒是主要的措施，抑制乙型肝炎病毒复制可使病情稳定，防止进展为失代偿性肝硬化，部分患者病情消退或逆转[9]。目前核苷类药物恩替卡韦是乙型肝炎抗病毒的一线用药，具有高度耐药基因屏障的特性。恩替卡韦磷酸化形成抗病毒活性较强的三磷酸盐，与HBV多聚酶底物竞争性结合，抑制HBV多聚酶的合成达到抗病毒的目的[10]。

中医认为HBC属于“胁痛”“湿毒”范畴。病机为正气不足、湿热疫毒积聚于肝内，脏腑阴阳气血失调，肝失疏泄；外邪入侵，情志不畅，脾气亏虚，湿毒伏于肝脾，肝郁脾虚[11]。治疗以清热解毒、健脾除湿为主要原则[12]。活血柔肝方中当归补血活血，茯苓健脾和胃，芍药柔肝敛阴，滋补肝肾，白术补气健脾，柴胡疏肝解郁，熟地黄滋阴补血，枸杞滋肾护肝，北沙参补气养阴，麦冬养阴生津，甘草解毒。现代药理学研究表明当归抗纤维化，茯苓抑制肝星状细胞的活化减少细胞外基质的产生[13]。芍药抗氧化、调节免疫。白术促进胃排空和小肠推进。柴胡抗炎、抗病毒。熟地黄调节免疫。枸杞提高肝细胞的新生功能，提高免疫。北沙参降低血清中ALT和丙二醛的含量，增加肝糖原和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，减轻对肝脏的损伤。麦冬增强免疫。甘草抑制肝细胞的破坏，改善慢性乙型肝炎的肝功能障碍，改善HBV的免疫状态[14]。动物实验研究表明养血柔肝法可降低肝纤维化大鼠血清中的炎性因子，改善氧化应激状态[15]。本研究发现治疗48周后，观察组患者总有效率高于对照组，相关指标改善亦优于对照组，表明中西医结合疗法可明显提高治疗HBC的疗效。

综上，活血柔肝法联合恩替卡韦治疗HBC的疗效较为显著，明显地改善肝功能和肝纤维化，对于控制和减缓病情有重要的意义。