胡 松 孙 壮 张玉扬 牟春露 谢志超

1.盘锦辽油宝石花医院肝胆胰外科 (辽宁 盘锦， 124010) 2.大连大学附属新华医院普通外科 3.抚顺矿务局总医院肿瘤科

原发性肝癌早期症状不明显，当出现明显症状时大多数已不适合手术切除治疗，此时，经腹腔镜微创消融术成为临床首选[1]。腹腔镜微创术术后手术创伤较小、临床安全性较高和术后并发症较少，被广泛应用于中晚期原发性肝癌的临床治疗[2]。但临床数据显示，原发性小肝癌病变较为复杂，虽经腹腔微创术治疗短期效应良好，但高达60%以上的患者或在病程发展中出现复发，且有近30%左右的患者会出现频繁复发[3]，因此，复发成为本病难治的最主要原因之一。分析复发的危险因素可避免危险因素的过早暴露，从而及时给予临床治疗。鉴于此，本研究收集3所医院近10年的原发性小肝癌病例，分析原发性小肝癌患者腹腔镜微创术近期疗效及术后复发危险因素，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以1 042例因原发性小肝癌接受腹腔镜微创消融术治疗的患者(时间范围：2008年6月至2017年6月)为回顾性分析对象。病例收集获医院伦理委会批准，且患者签订研究知情同意书，所有患者经临床确诊为原发性小肝癌，病例资料翔实，随访至少2年。排除患者基础疾病诊断存在争议者，排除妊娠或哺乳妇女，排除接受外科切除术、TACE、靶向药物、PD-1抑制剂及中成药治疗病例。1 042例中男507例，女535例；平均年龄(8.53±0.96)岁(跨度1～18)；平均发病年龄(2.14±0.29)岁(跨度1～6)；平均体质指数(kg/m2)：24.25±3.10(跨度21～28)。

1.2 研究方法

1.2.1 手术方法 均采用射频仪(型号：Cool-TIP)进行腹腔镜微创消融术治疗。

1.2.2 近期疗效评估 近期疗效性指标包括病灶控制有效率和生存情况，其中病灶控制有效率于术后3个月进行PET-CT影像学评估，病灶控制有效率评估参照WHO实体瘤疗效量化标准[4]。完全控制：病灶消融彻底，且持续3个月无复发；部分控制：病灶消融缩小程度高于50%，且持续3个月；稳定控制：病灶消融缩小程度1%～50%，且持续3个月；无控制效果：病灶消融失败，大小无变化或增加。病灶控制有效率是指完全控制、部分控制、稳定控制的总占比。

1.2.3 术后复发及影响因素收集 自制原发性小肝癌复发及影响相关因素统计表，由研究组员根据实际调查内容填写。调查内容包括人口学资料、病灶情况、复发情况、复发相关指标等。统计所有的复发情况，其中复发相关指标包括合并症(心脏病、胃肠道疾病、脑血管疾病及其他)、首次手术病灶数、术前原发灶部位(参照WHO的ICD-0国际肿瘤疾病分类标准)、手术损伤部位、术前甲胎蛋白、肝癌家族史、病灶是否累及大血管、病灶是否累及膈肌(或脏器)、肿瘤转移情况、酗酒史、乙型肝炎病史、肝功能分级等。

1.3 统计学方法 工具软件：SPSS 20.0软件包(英文版，购自IBM公司)。发病年龄等数据以均数±标准差表示，近期疗效等资料以频率表示。采用t检验或χ2检验。用多因素Logistic法分析术后复发的相关危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 1 042例患者腹腔镜微创术近期疗效 1 042例患者术后3个月参照WHO实体瘤疗效评价标准显示：完全控制232例(22.66%)，部分控制586例(55.47%)，稳定控制138例(13.48%)，无控制效果86例(8.40%)，病灶控制有效率为79.88%。

2.2 1 042例患者术后近期生存情况 截止2019年10月，死亡375例，病理诊断674例患者复发，术后总生存时间(16.7±2.1)个月，其中术后1年生存率为68.95%(706/1 024)，术后2年总生存率为36.62%(375/1 024)。生存曲线见图1。

图1 1 042例患者术后生存曲线图

2.3 复发病例与未复发病例复发相关因素的多因素分析 以获完全缓解(或痊愈)病例是否复发(是赋值1，否赋值0)为应变量，以年龄(实值输入)、发病年龄(实值输入)、首次病灶清扫数分布(≤5个赋值1，>5个赋值0)、首次手术肿瘤直径(≤1赋值1，>1赋值0)、病灶累及大血管(是赋值1，否赋值0)及肿瘤转移(是赋值1，否赋值0)为自变量，进行多元回归分析。结果显示，首次病灶清扫数、病灶累及大血管均为完全缓解(或痊愈)病例复发的危险因素(P<0.05)，见表1。

表1 1 028例获完全缓解(或痊愈)患者复发相关因素的多因素分析

2.4 复发病例与未复发病例复发相关因素的单因素分析 1 042例患者中，14例患者自始至终未获完全缓解(或痊愈)，故统计剩余1 028例患者的临床复发情况。截至随访截止日，复发674例(66.80%)，其中原位复发412例，异位复发268例。复发病例和非复发病例在年龄分布、发病年龄分布、首次病灶清扫数分布、首次手术肿瘤直径分布、病灶累及大血管及肿瘤转移等方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 复发与未复发患者复发相关因素的单因素分析

3 讨论

目前外科切除术是原发性肝癌临床应用最广泛的治疗方案，但由于原发性小肝癌早期症状不明显，大部分患者有明确症状时已经处于中晚期，而晚期小肝癌患者通常肝功能储备较差，失去了外科切除治疗的机会[4,5]。据资料显示，外科Ⅰ期肝脏切除术治疗中晚期小肝癌总有效率仅为20%，故找寻有效治疗方案成为研究热点。经腹腔镜微创消融术已经成为中晚期原发性小肝癌的有效术式，可通过高浓度化疗药物促使肿瘤凝固坏死和抑制肿瘤细胞增殖[6]。本研究术后3个月1 042例患者的病灶控制有效率为79.88%，结果与文献[6]结论基本吻合，提示经腹腔镜导管肝动脉化疗消融栓塞术治疗原发性小肝癌的近期疗效尚可。但本研究还显示，截至随访截止日，1 042例患者的中位生存时间为16.7个月，术后1年、2年总生存率分别为68.95%、36.62%，从数据上看，经腹腔镜导管肝动脉化疗消融栓塞术治疗后，原发性小肝癌患者术后近期(1～2年)总生存率相对较低。国外报道原发性小肝癌腹腔镜微创术后生存率更低，多数认为与术后复发率较高有关[7]。腹腔镜微创术作为中晚期原发性小肝癌治疗的重要方案，已经在临床应用中持续了近20年，初次应用的治疗效应良好，但90%以上的患者会在术后5年出现病情反复，即使痊愈也有约60%的患者会在病程发展中复发[8]。临床复发原发性小肝癌患者通常会出现较大病理改变，治疗不良反应风险也增加，给复发原发性小肝癌患者临床治疗带来困难[9]。

有研究显示，年龄与性别是原发性小肝癌术后复发的危险因素[10]。年轻的原发性小肝癌患者由于自身抵抗力较强，临床症状不典型，确诊手术时大都已经中晚期，病灶恶性程度较高，术后容易复发，同时年轻原发性小肝癌患者肿瘤大小、微血管侵犯率均相对于老年原发性小肝癌患者要高，因此也容易复发[11]。研究认为女性原发性小肝癌患者术后复发较高与雌激素分泌水平有关[12，13]。在我国约70%的肝癌发病与乙型肝炎病毒感染有关，主要原因在于乙型肝炎病毒感染是肝癌诱因之一的肝硬化密切相关，同时乙型肝炎病毒感染也可能引起肝癌术后复发，故有较多研究认为乙型肝炎病毒感染是原发性小肝癌术后复发的危险因素，但也有研究认为乙型肝炎病毒感染与原发性小肝癌术后复发并无相关性[14，15]。本研究单因素分析显示，发病年龄、首次手术肿瘤直径及肿瘤转移可能为原发性小肝癌术后复发的危险因素。但本研究大样本分析这些因素均非原发性小肝癌术后复发的独立危险因素。本研究多因素分析显示，首次手术病灶数、病灶邻近大血管均为完全缓解(或痊愈)病例复发的危险因素。首次手术病灶数是独立危险因素的原因在于病灶多发极易形成卫星性病灶，这极易导致术中病灶清理不净，极易发生多中心起源性病灶复发或肝内侵袭转移，故术后复发风险较高[16]。病灶邻近大血管为独立危险因素的原因在于，临近邻近大血管的病灶往往恶性程度高，其高侵袭性可导致转移，若病灶一旦侵犯肝动脉大血管，容易沿肝动脉血管浸润导致转移，即使经过腹腔镜微创术处理后的异位复发可能性很大[17]。