张 欣 李晨霞 周兴建

1 病例资料

患者，女性，21岁，因“心悸、怕热、手抖5年，加重1月”入院。患者5年前无明显诱因出现心悸、怕热、手抖，伴易饥、多食及大便次数增加，未重视，后体检发现血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT)30.93(2.63～5.7)pmol/L(括号内示正常值范围)，游离甲状腺素(free thyroxine，FT)92.97(9.01～19.05)pmol/L，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)正常，甲状腺超声：甲状腺实质光点增粗，分布不均匀，当地医院诊断为弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)，予以甲巯咪唑治疗后效果欠佳，患者自行停药；1月前患者上述症状加重，伴头晕、烦躁、易怒，无头疼、呕吐、多饮、多尿、溢乳等不适，头部MRI：垂体窝内占位，为进一步诊治收住襄阳市第一人民医院。既往无特殊病史，无家族性甲状腺疾病史。查体：无突眼、视野缺损及视力减退，双侧甲状腺Ⅱ度肿大，质韧，无压痛，未触及结节和震颤，手抖征(+)，心率128次/分，余无特殊。实验室检查：FT20.89 pmol/L，FT34.26 pmol/L，TSH正常；泌乳素(prolactin，PRL)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、生长激素(growth hormone，GH)、血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺抗体等均无明显异常。心电图：窦性心动过速。甲状腺超声：甲状腺实质弥漫性增大。甲状腺静态显像：两叶甲状腺体积增大，显像剂弥漫性浓聚，考虑甲亢(图1)。垂体MRI：蝶鞍扩大，鞍底下陷，鞍内见一类圆形软组织肿块影，大小1.9 cm×1.6 cm×1.1 cm，向上突入鞍上池，视交叉受压上抬，增强扫描病灶呈不均匀强化，考虑垂体大腺瘤(图2)。入院第5天，转神经外科行术前准备(奥曲肽注射液 0.1 mg，2次/日，皮下注射)，2周后FT、FT、TSH分别稳定于10.68 pmol/L、21.26 pmol/L、1.472 μIU/mL，遂行经鼻神经内镜下蝶鞍区占位性病变切除术。术后病理活检：促甲状腺素垂体腺瘤，Syn(+)，CgA(+)，S-100(+)，p53(-)，Ki-67<1%(图3)。术后1周患者FT4.35 pmol/L、FT11.94 pmol/L，均恢复正常；TSH <0.001 μIU/mL，水平极低；PRL、FSH、LH、ACTH、GH等均无异常。术后1月患者甲亢症状明显好转，复查甲状腺激素水平正常，垂体MRI示鞍内肿物已切除，增强扫描无强化，未见复发及残余肿瘤(图4)。

图1 甲状腺静态显像

图2 术前垂体MRI

图3 术后病理(HE×100)

图4 术后垂体MRI

2 讨论

促甲状腺素垂体腺瘤(thyrotropin-secreting pituitary adenoma，TSH-oma)占垂体腺瘤的0.5%～2%，临床上非常罕见，一般人群的患病率为1～2/10例，其特点是自主分泌TSH，不受甲状腺激素的负反馈调节，持续的TSH刺激致甲状腺激素大量分泌。TSH-oma发病隐匿，一些未经治疗的患者可完全无症状，有的则因甲状腺毒症被误诊为Graves病，接受了不恰当的治疗导致病情加重，目前还有Graves病及桥本甲状腺炎合并TSH-oma的报道，这为TSH-oma的早期诊疗带来了许多挑战。

本例患者有明显的甲状腺毒症，表现为心悸、怕热、手抖、易饥、多食及大便次数增加等，伴甲状腺肿大，故在疾病早期被误诊为Graves病而延误了治疗。与Graves病相比，TSH-oma患者一般无突眼及胫前黏液水肿，当肿瘤侵犯眼球时常出现单侧突眼。除了甲亢的症状，TSH-oma还可出现其他垂体前叶激素分泌增多的表现，有针对153例TSH-oma患者的研究发现，TSH瘤最常合并生长激素及催乳素升高，分别占比11.1%和9.7%，这可能导致肢端肥大症和闭经溢乳综合征。由于大多数垂体肿瘤是侵袭性大腺瘤，TSH-oma还可能压迫周围正常组织，引起头痛、恶心、呕吐、视野缺损、视力减退及垂体前叶功能减退等表现。本例患者虽MRI提示垂体大腺瘤且视交叉受压上抬，但无颅内压增高和视神经受压症状，无垂体前叶激素分泌异常的表现。

在诊断方面，本例患者FT和FT升高，TSH正常，据此可排除Graves病等原发性甲状腺功能亢进症，需与甲状腺激素抵抗综合征(resistance to thyroid hormone，RTH)鉴别。RTH指甲状腺靶器官对甲状腺素敏感性降低，也表现为FT、FT升高，TSH不被抑制，但该病90%以上具有家族遗传性，为常染色体显性遗传，两者区分方法：①影像学检查，与TSH-oma相比，RTH患者的垂体MRI通常无明显异常，虽近期有RTH伴垂体增生及RTH合并垂体TSH微腺瘤的报道，但这十分罕见；②功能试验：通常TSH-oma对TRH兴奋试验、T抑制试验无反应，对生长抑素试验反应明显，而RTH正好相反，但由于药品短缺、试验方法及标准不明确，功能试验在我国并无广泛应用；③基因检测：当发现甲状腺激素受体β基因突变时可确诊RTH，而TSH-oma患者无此类突变基因。结合该患者垂体MRI所见考虑TSH-oma。

TSH-oma的治疗包括手术、放射和药物治疗，目前一线治疗为经蝶窦入路垂体腺瘤切除术，有3级中心研究显示，手术缓解率达35%～58%，对术后未痊愈者可辅以药物或放射治疗。本例患者接受了手术治疗，术后FT、FT恢复正常，TSH水平极低，其他垂体前叶激素正常，复查垂体MRI无残余肿瘤，达到临床治愈，故未辅以放、化疗。由于TSH-oma表达2型和5型生长抑素受体，术前推荐使用生长抑素类似物使甲状腺激素水平正常化，并使肿瘤缩小，以降低手术风险，但其使用剂量、频次、持续时间等无明确标准。有研究显示，使用奥曲肽3～5 d后，75%的患者甲状腺功能恢复正常，这为生长抑素类似物的术前应用提供了一定的理论依据，但仍需大样本的研究数据支持。

综上所述，对于临床上出现的FT、FT升高，TSH正常或升高的患者，都应考虑TSH-oma可能，可尽早行垂体MRI筛查。对于TSH-oma患者，推荐手术治疗，术前适当的生长抑素类似物治疗是必要的。