陈彦君，刘建萍，龚志勇

（川北医学院附属医院泌尿外科，四川 南充 637000）

前列腺癌（prostate cancer）是世界上男性最常见的恶性肿瘤之一，据报道[1]，在发达国家中前列腺癌发病率占男性恶性肿瘤首位，其在我国男性恶性肿瘤中排名第7 位，死亡率排名第10 位。前列腺癌的发病可能是患者年龄、基因、家族病史、肥胖、代谢综合征等自身因素和饮食、生活方式、感染等环境因素共同作用的结果。PSA 检测的广泛普及、经济的增长和医疗系统的完善也使得前列腺癌的检出率有所提高[2]。根治性前列腺切除术后的癌症复发是男性接受前列腺癌手术治疗的关注的问题，自前列腺癌生化复发（biochemical recurrence，BCR）定义的提出与临床的广泛应用后，前列腺癌BCR 一直是前列腺癌研究的热门。目前对于预测前列腺癌根治术后发生生化复发预测因素的研究暂无统一定论，本文就术前血清前列腺特异抗原水平（PSA）、肿瘤体积、Gleason 评分、手术切缘、精囊侵犯、淋巴血管侵犯及手术方式等因素在预测前列腺癌患者根治术后生化复发方面的研究作一综述，以期为临床防治BCR 提供参考。

1 BCR 的定义

自Kuriyama M 等[3]在1981 年提出了术后PSA水平的升高提示可能存在前列腺癌的复发后，PSA 值就一直被用作是检测BCR 的重要指标。Toussi A 等[4]研究了1987 年～2010 年接受根治性前列腺切除术的13,512 例前列腺癌患者的术后PSA 值的变化，结果发现在PSA 值达到0.2、0.3 和0.4 ng/ml 后的5 年内，PSA 持续升高的患者百分比分别为61%、67%和74%，同时还发现BCR 和前列腺癌术后进展之间的最大关联是PSA 值为0.4 ng/ml，起建议使用0.4 ng/ml或更高的PSA 值作为临床的标准生化复发定义。但是这个定义的适用性仍然不高，大约74%的患者在行前列腺癌根治术后10 年的随访中发展为转移性进行性疾病。另外，美国肿瘤学学会在菲尼克斯共识会议对BCR 的定义是不论患者PSA 最低值是多少，BCR为增加后的PSA 值高于PSA 最低值2 ng/ml[5]。

尽管在BCR 的定义上尚无统一定论，但美国以及中华医学会泌尿外科学会将前列腺癌根治术后连续2 次血清PSA 水平＞0.2 ng/ml 定义为BCR，这一定义也被临床广泛使用至今。目前欧洲泌尿外科学会最新的报告将前列腺癌BCR 定义为前列腺癌根治术后连续2 次血清PSA 水平＞0.1 ng/ml。为了在临床上对前列腺癌根治术后发生前列腺癌BCR 患者进行更好的随访和管理以及予以必要的干预措施来延缓前列腺癌疾病的进展，未来需要更多高质量的研究来定义前列腺癌BCR。

2 生化复发的危险因素

2.1 术前PSA 值及前列腺特异性抗原密度（prostate specific antigen density，PSAD）PSA 是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种激肽酶家族蛋白，是监测前列腺癌最敏感的肿瘤标志物之一。PSAD 是单位体积的前列腺的PSA 含量，计算方式为PSAD=PSA/前列腺体积。目前，许多研究认为术前血清PSA 水平及PSAD 是BCR 的显著预测因素。Kang HW 等[6]研究了2006 年～2012 年行前列腺癌根治术的203 例患者资料，在单因素分析中发现术前PSA、PSAD 与前列腺癌根治术后BCR 相关（P＜0.05），在多因素分析中发现PSAD 是中危前列腺癌患者BCR 的独立预测因子。有研究显示[7]，在中危前列腺癌患者中术前PSAD 是前列腺癌根治术后无BCR 生存的有力预测因子，而不是PSA 值。Hashimoto T 等[8]在对2006 年～2016 年接受前列腺癌根治术的1762 例局限性前列腺癌患者进行分析后发现，术前PSA 值是前列腺癌根治术后BCR 的危险因素，同时发现术前PSA 的检测时机也是BCR 的重要预测因素，说明PSA 的早期筛查对前列腺癌的早期发现和治疗具有重要意义。EAU 最新指南建议对50 岁以上的男性、45 岁以上伴有前列腺癌家族史的男性、45 岁以上的非裔美国人进行PSA 的早期筛查，并对PSA＞1 ng/ml的40 岁患者、PSA＞2 ng/ml 的60 岁患者进行2 年一次的随访。

2.2 肿瘤体积 前列腺癌肿瘤体积指数（index tumor volume，ITV）广泛应用于MRI 检查，该指数定义为：T2W MRI 上可见的最大病变，即以最长直径为长，垂直直径为宽，切片数乘以0.3 mm/片作为病变深度，用椭球体公式计算体积。Sugano D 等[9]研究发现，ITV≥2 cm3患者在中位数为24.9 个月的随访期内BCR 发生率较高（ITV＜2.0 cm3为18.9%，ITV≥2 cm3为8.7%），ITV≥2 cm3的患者5 年无BCR 生存期明显更长（ITV＜2.0 cm3为84.1%，ITV≥2.0 cm3为58.5%），但是并没有发现MRI 上的ITV 是BCR 的独立预测因子。此外，Meyer CP 等[10]对1992 年～2004 年就诊的903 例p-T2 前列腺癌患者资料进行研究，结果发现肿瘤体积＞2 cm3和高级别肿瘤体积（样本中Gleason 分数≥4 组织所占的体积比）百分比＞20%是前列腺癌根治术后BCR 的独立预测因子。但Kir G 等[11]研究中有不同的观点，其在Cox 分析中显示前列腺肿瘤直径≥1.95 cm 对BCR 无独立预后价值（P=0.850）。

2.3 Gleason 评分 目前Gleason 评分广泛用于前列腺癌患者的风险分层，也是前列腺癌患者具体临床治疗决策的参照。Song W 等[12]对795 例pT3a 前列腺癌根治术患者的回顾性研究中发现，Gleason 病理分级是BCR 危险分层的唯一独立预测因子，同时发现Gleason 等级越高，BCR 复发率越高：Gleason 评分为6 分、7 分（3+4）、7 分（4+3）和8～10 分的4 组患者随访5 年后无BCR 率分别为78.6%、66.2%、51.1%和35.5%。Park J 等[13]对1996 年～2016 年1678 例Gleason 评分为7 分的前列腺癌患者进行分析，结果显示出3+4 组与4+3 组无生化复发生存率有显著差异（15.5% vs 26.4%）（P＜0.05）。Gleason 病理分级不仅是预测前列腺癌根治术后BCR 的重要预后因素，Gleason 病理分级的主次评分也与BCR有关，在临床中使用Gleason 病理分级，可以更好地发现BCR 高危患者，并早期决定个体化治疗策略。

2.4 临床分期 Ettel M 等[14]分析了1998 年～2008 年的785 例pT2 前列腺癌患者数据，结果显示pT2 亚型对无BCR 生存率没有显著预测作用，但是pT2b与pT2c 肿瘤的Gleason 评分有显著差异（P＜0.05），而pT2b 与pT2a 肿瘤的Gleason 评分无明显差异（P＞0.05）。与此结论类似的另一篇研究比较了单侧和双侧前列腺叶的肿瘤[15]，结果发现前列腺癌根治术后发生BCR 的时间没有显著关联。而Roux V 等[16]对393 例手术切缘阳性的前列腺癌患者进行回顾性分析，结果发现临床分期不同，BCR 复发的比例也有所差异[（pT2（21.91%）vs pT3a（8.76%）vs pT3b（10.05%）]（P＜0.05），但是术后Gleason 评分高（＞4+3）比临床分期（pT2 或pT3）对前列腺癌根治术后切缘阳性患者的BCR 有更好的预测价值。另外，Bakavicius A 等[17]认为前列腺癌根治术后病理分期进展和临床分期进展都会显著增加BCR 的风险（分别为1.8 倍和2.1 倍），在临床诊断为中、高危的患者中发生BCR 的风险最高，同时前列腺癌根治术后临床分期进展的患者发生BCR 的时间短于前列腺癌根治术后无临床进展的患者发生BCR 的时间[2.1年vs 2.7 年（P＜0.001）]。

2.5 手术切缘 Preisser F 等[18]对8770 例行前列腺癌根治术的患者资料进行分析，结果显示切缘阳性患者有更高的BCR 发生率（10.2% vs 4.3%，P＜0.05），在行前列腺癌根治术后72 个月时，切缘阳性患者无BCR 生存率为77.7%，而切缘阴性患者为89.0%（P＜0.05）；同时，亚组分析显示切缘＜3 mm 和切缘≥3 mm的无BCR 生存率分别为88.4%和66.3%（P＜0.05），切缘Gleason 3 份和切缘Gleason≥4 份的无BCR 生存率分别为77.2%和71.8%（P＜0.05）。切缘阳性是BCR 的独立预测因子，并且切缘阳性长度≥3 mm 与无BCR 生存率差显著相关（HR=1.93，P=0.04）。但方志伟等[19]结果与以上研究结果并不相同，其对100例腹腔镜前列腺癌根治术患者进行随访，经过统计发现切缘阳性组与切缘阴性组无BCR 生存期无明显差异（P＞0.05），在多因素分析中显示切缘阳性患者相较于切缘阴性患者术后生化复发风险上升2.631 倍（P＜0.05），而在根治术前经过内分泌治疗或放射治疗的患者术后生化复发降低66.7%。此外，切缘阳性对BCR 的影响在不同病理分期的前列腺癌患者中也有差异，Oikawa M 等[20]认为切缘阳性是pT2 和pT3a 患者中发生BCR 的显著预测因子，而对pT3b 和pT4 的影响不显著。此外，pT2 切缘阴性患者在前列腺癌根治术后可能有良好的预后，但仍有4%～32%的切缘阴性pT2 患者在前列腺癌根治术后10 年内发生BCR。

2.6 组织侵犯

2.6.1 周围神经侵犯（peripheral nerve invasion，PNI）Kang M 等[21]对2034 例前列腺癌患者研究，结果发现伴有PNI 的患者无BCR 生存率高于无PNI 的患者（P＜0.05），同时PNI 患者的病理Gleason 评分、临床分期、前列腺外扩张、精囊浸润和手术切缘阳性率都较高（P＜0.05）。而杨超[22]回顾性分析了2013 年～2018 年行腹腔镜前列腺癌根治术的74 例患者资料，其中伴有PNI47 例，经过统计学分析发现PNI与BCR 无明显的相关性（P＞0.05）。值得注意的是，在前列腺癌PNI 中，不同的神经纤维侵犯对于BCR的预测也有显著差异，Reeves FA 等[23]对141 例伴有PNI 的前列腺癌标本进行分析，结果显示单纯交感神经（特别是非肾上腺素能、非硝酸能纤维）浸润是前列腺癌根治术后发生BCR 的独立预测因子，但周围神经总侵犯计数与BCR 没有明显的相关性。

2.6.2 纤维组织侵犯（fibrous tissue invasion，FMB）及精囊侵犯（seminal vesicle invasion，SVI）Kim A 等[24]对461 例pT2 行前列腺癌根治术患者资料进行回顾性分析，结果显示0～1 级FMB 和2 级FMB 患者5 年无BCR 生存率分别为95.4%和84.2%（P＜0.05），FMB 的侵犯程度是pT2 前列腺癌BCR 的独立预测因子，同时亚组分析显示FMB 侵犯程度越深，切缘阳性发生率也越高（2 级=18.8% vs 1 级=7.8% vs 0 级=5.4%）。此外，SVI 与前列腺癌根治术后BCR 以及前列腺癌远处转移有密切关系，Park JS等[25]对4486 例行前列腺癌根治术的患者进行研究，结果显示伴有SVI 与伴有囊外扩张、切缘阳性的5年无BCR 生存率分别是22.8%、62.0%和52.4%（P＜0.05），表明SVI 是BCR 的显著预测因子。

2.6.3 淋巴侵犯（lymphatic invasion，LVI）Park YH等[26]对1210 例来自韩国的前列腺癌患者资料进行研究发现，单变量和多变量Cox 比例危险度回归分析显示LVI 与BCR 风险增加显著相关，LVI（-）和LVI（+）患者5 年无BCR 生存率分别为60.3%和32.1%（P＜0.05），但随机生存森林分析中各项指标对前列腺癌患者BCR 危险性的影响显示LVI（0.2836）明显高于SVI（0.0102）。Kir G 等[11]对445 例前列腺癌根治术后的标本的研究中有不同的意见，其结果发现LVI 对BCR 无独立预后价值（P＞0.05）。Kang M等[21]对2034 例前列腺癌患者进行研究发现，LVI 患者的晚期活检和病理Gleason 评分都较差，LVI 提示发生BCR 的患者同时可能伴有不良病理参数，且在Cox 分析中发现LVI 是pT2 前列腺癌患者术后BCR的重要指标（P＜0.05），而PNI 则不是（P＞0.05）。由于LVI 与较差的病理结果有关，因此美国病理学学会推荐将LVI 作为前列腺癌标本的常规评估指标之一。

2.7 局灶性神经内分泌细胞表达 健康的前列腺组织包含3 种主要的上皮细胞：基底细胞，管腔分泌细胞和神经内分泌细胞（0.1%），神经内分泌细胞可能以旁分泌的方式影响肿瘤细胞的增殖[27]。有研究显示[28]，在前列腺癌标本中发现有局灶性神经内分泌细胞分化的前列腺癌患者比没有局灶性神经内分泌细胞分化的前列腺癌患者有更高的BCR 发生率，局灶性神经内分泌细胞的分化可能与BCR 有关。同时，Quek ML 等[29]回顾了140 例淋巴结阳性前列腺癌患者行前列腺根治术和盆腔淋巴结清扫术的临床资料，结果发现原发性肿瘤中神经内分泌细胞表达与BCR 相关，染色低于5%者10 年无复发生存率为67%，染色高于5%者为35%（P＜0.05），局灶性神经内分泌细胞表达越高，前列腺癌根治术后患者越有可能发生BCR。

2.8 体重指数（body mass index，BMI）BMI 对前列腺癌进展的影响目前仍有较大争议。Maj-Hes AB 等[30]回顾性分析了6519 例前列腺癌根治术患者的资料，结果发现BMI＜25 kg/m2、25～29.9 kg/m2和≥30 kg/m2的5 年无BCR 生存率分别为92.2%、86.4%以及79%，超重和肥胖均与BCR 相关（P＜0.05）。另有研究表明[31]，较高的BMI 与前列腺癌根治术后BCR 显著相关，其中BMI≥27.5 kg/m2是BCR 的独立预测因子（P＜0.05）。但Schiffmann J 等[32]研究结果并不如此，其在3316 例发生BCR 的前列腺癌根治术后的患者中发现，肥胖（BMI≥30 kg/m2）未能达到独立的预测状态（HR=0.98；95%CI：0.86～1.11，P=0.7），同时发现1800 例肥胖患者（BMI≥30 kg/m2）和1800 例正常患者（BMI＜25 kg/m2）在前列腺癌根治术后8 年的无BCR 生存率分别为69.4%和70.9%，结果没有显著性差异。

2.9 代谢综合征 代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群。代谢综合征与前列腺癌的相关联系可能与胰岛素和胰岛素样生长因子I的改变、性激素途径的改变、炎症介质的作用和生长因子调控的增殖反应有关。有研究表明[33]，代谢综合征与BCR 显著相关（OR=1.67，95%CI：1.04～2.69，P＜0.01），在前列腺癌患者中代谢综合征与较差的肿瘤预后有关，尤其是与更具侵袭性的肿瘤特征有关。Xu X 等[34]分析了214 名前列腺癌患者的资料，发现代谢综合征与BCR 无显著关系（P＞0.05）。同样，Morlacco A 等[35]对8504 例行前列腺癌根治术的患者进行研究，发现代谢综合征与BCR 无显著性联系（P＞0.05）。

2.10 手术方式 前列腺癌目前的手术方式主要有开放性、腹腔镜下和机器人辅助治疗（robot-assisted radical prostatectomy，RARP）。Srougi V 等[37]对28 例腹腔镜前列腺癌根治术和20 例开放性前列腺癌根治术进行分析，结果发现腹腔镜手术组患者术后1、2 年生化复发率分别为7.14%、14.29%，开放性手术组患者术后1、2 年生化复发率分别为10%、15%；两组患者术后1、2 年生化复发率无明显差异（P＞0.05）。在腹腔镜前列腺癌根治术的研究中，庞松强等[38]分别对41 例前列腺癌患者行3D 和2D 腹腔镜前列腺癌根治术，结果表明3D 腹腔镜生化复发率明显低于2D 腹腔镜（P＜0.05）。袁令兴等[39]回顾性分析了36 例行新辅助内分泌治疗联合腹腔镜前列腺癌根治术的资料，发现使用该方法治疗高危及局部晚期前列腺癌术后1、2 年生化复发率分别为25%和38.9%，生化复发率较高。但Hu J 等[40]采用机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术和新辅助内分泌治疗联合机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术治疗前列腺癌患者，发现联合治疗患者的发生BCR 的中位时间较短，且BCR 发生率较低。Nunes-Silva I 等[41]分析了25 例挽救性RARP 组和44 例原始RARP 组临床资料，发现挽救性RARP 组在术后2 年无BCR 生存率显著低于原始RARP 组（56.3% vs 92.4%）。

3 总结

前列腺癌根治术是治疗前列腺癌的有效手段之一，术后生化复发的发生也是难以避免。目前研究中与前列腺癌根治术后生化复发显著相关的影响因素包括术前PSA、PSAD、Gleason 评分、临床分期、手术切缘阳性以及精囊侵犯，其对前列腺癌患者的临床治疗提供相应的指导。而影响生化复发的危险因素仍有部分尚有争议，如肿瘤体积、周围神经侵犯、淋巴血管侵犯、体重指数、代谢综合征以及手术方式的不同，如何对前列腺癌根治术后生化复发的高危患者进行早期识别并采取必要的治疗措施，未来还需更多更大的多中心研究。