贺梦甜 韩宁 曾百卉 王倩 隋桂琴

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy，FEVR)是一种遗传性玻璃体视网膜疾病，病理特征为视网膜周边血管发育异常或不完全。1969年，Criswick[1]首先对此病进行了报道。FEVR患者基因型与表型多样化，尚未发现固定的对应关系；不同家族之间，同一家族的不同患者之间，甚至同一患者双眼之间，临床表现存在较大的差异性。迄今为止，已有NDP，FZD4，LRP5，TSPAN12，ZNF408，KIF11，RCBTB1，CTNNB和JAG1，EVR3、ATOH7 11个FEVR致病基因被发现，但并不能解释所有的病例。现就FEVR的最新研究进展进行综述。

一、致病基因及遗传机制

1.NDP基因：NDP位于Xp11.4[2]染色体，引起X连锁隐性遗传FEVR[3]。NDP编码133个氨基酸的分泌蛋白(Norrin蛋白)； Norrin由两个部分组成：位于蛋白质氨基端指导其定位的信号肽和六个半胱氨酸形成的典型半胱氨酸结；Norrin以高亲和力特异性结合FZD4，与LRP5和TSPAN12受体共同形成Norrin / FZD4复合物，从而激活Norrin /β-catenin信号通路，同时还与Wnt途径的受体复合物结合[2]。这种信号级联反应在视网膜的血管发育和维持中有重要作用，改变Norrin构象的突变破坏了其充当Wnt受体复合物配体的能力，可使 Wnt 信号通路活性不同程度的降低[4]，导致异常的视网膜血管生成。一些研究表明，与引起FEVR的其他基因相比，NDP的突变具有更严重的表型。在轻度无症状FEVR患者的基因突变谱中，未发现NDP的突变[5]。NPD中的突变，除一小部分导致FEVR外，还与Norrie病，Coats病和早产儿视网膜病变相关[2]。

2.FZD4基因：FZD4位于11q14.2染色体，编码537个氨基酸的Frizzled-4(FZD4)蛋白[2]，引起常染色体显性 FEVR[6]。FZD4与LRP5一起充当Wnt和Norrin的受体，FZD4蛋白包含N端的胞外富含胱氨酸的结构域(CRD)，七个螺旋跨膜结构域(TMD)，三个胞外和三个胞内环以及一个C端胞质结构域；……