罗光月综述 陆韦审校

Noonan综合征(Noonan syndrome，NS)是一种累及多系统的遗传异质性疾病，多属于常染色体显性遗传，但也有少数病例呈常染色体隐性遗传[1]。活产婴儿中发生率为(4～10)/万[2]。随着分子诊断技术的发展，对其病因有了更全面的认识，大约80%的NS患者与丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路(RAS-mitogen-activated protein kinase，RAS-MAPK)基因突变有关。然而，10%～20%的患者临床诊断没有得到分子学证实。目前认为，NS主要特征是身材矮小、特殊面容、发育迟缓、先天性心脏病，其他还包括蹼状颈、胸阔畸形、隐睾、各种凝血缺陷、淋巴发育不良、眼部异常和罕见的儿童时期恶性血液病[3-4]。其中先天性心脏病以肺动脉瓣狭窄(pulmonary valvar stenosis，PVS)、房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)及肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopahy，HCM)多见。目前尚无有效治疗NS的方案，以对症治疗为主。临床医生有必要了解NS各基因的致病机制及相关的基因型—表型，进而找到潜在的治疗靶点。因而，本文拟对 NS发病机制做一简要综述，为治疗提供更多的研究方向。

1 发病机制

RAS-MAPK途径是一种广为人知的细胞内信号传导途径，它携带细胞外配体(如激素、细胞因子和生长因子)的信号，直到在细胞核中发生转录，从而参与细胞的增殖、分化和代谢过程。RAS充当分子开关，刺激MAPK级联的顺序激活，这三个水平的激酶(RAF、MEK和ERK)在一系列磷酸化后最终通过转录修饰产生其作用。现已明确20个与NS相关的基因，根据ClinGen基因策划框架策划的每个基因—疾病关联分类，权威水平包括KRAS(14)、NRAS(13.5)、PTPN11(13.5)、RAF1(13.5)、RIT1(13.5)、SOS1(12.5)，强等级水平包括LZTR1(12)，中等水平包括BRAF(10.5)、SOS2(9.5)，有限水平包括MAP2K1(3.5)、MAP2K2(1)、LZTR1(AR)(8.75)、MRAS(4.5)、RASA2(2)、RRAS(3.25)，具有争议的是A2ML1、RASA1、SHOC2，没有证据的是HRAS(-)、PPP1CB(-)[5]；……