李静，黄学林，孙伟，刘玲，简练

(广东省妇幼保健院眼科，广州 510010)

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)是常染色体显性遗传病，累及脑、皮肤、心、眼、肾等多个器官，发病率为1/6000～1/10000[1]。该病特征隐匿，多无临床症状，新生儿期诊断困难，漏诊率高达25%～39%[2-3]。目前，TSC平均确诊年龄为7.5岁[3]，以癫痫发作、智能减退和面部皮脂腺瘤为主要特征。1岁以内确诊的TSC患儿首发特征主要为心脏横纹肌瘤、癫痫、脱色素斑和家族史[4]。本文报道1例早产男婴，生后1 d眼底检查发现视网膜错构瘤，回溯胎儿期超声心动图早期诊断TSC。

1 临床资料

患儿男，因“胎儿宫内窘迫”于孕34+4周剖宫产娩出，Apgar’s评分9-10-10。因早产于生后1 d用Retcam III常规行眼底检查，发现右眼视盘颞侧、下方及鼻侧距视盘2个视盘直径(papillary diameter，PD)处分别可见一类圆形、半透明的隆起病灶，呈灰白色，边界清晰，大小分别为3×2.5 PD、1.5×1.5 PD、1×1 PD，颞下和鼻上方网膜见脱色素斑(图1)。右眼B超发现两处视网膜强回声隆起带，呈半球形，凸向玻璃体腔，范围分别为4.0 mm×1.1 mm和2.8 mm×0.8 mm(图2)。回顾患儿母亲的产检资料，孕32周胎儿超声心动图提示其左室侧壁、室间隔、右室侧壁多个高回声团(图3A)。立即行脐血穿刺21、18、13及X/Y染色体QF-PCR检查、脐血染色体与微阵列分析，未见明显异常。生后2 d复查超声心动图，提示左室侧壁、室间隔、右室侧壁多个高回声团，左室侧壁最大约5.0 mm×7.8 mm，室间隔最大约8 mm×5 mm，右室侧壁7 mm×7 mm(图3B)。为排除颅内异常行头颅MRI检查，提示双侧脑室室管膜下结节状异常信号，T1WI FLAIR呈高信号，T2WI FLAIR呈低信号(图4)。双肾、输尿管及肝胆脾胰B超未见明显异常。脑电图、心电图未见明显异常。血常规、肝肾功能、电解质等实验室检查未见明显异常。皮肤无脱色斑改变。根据患儿Retcam III、超声心动图及头颅MRI 检查结果，诊断为结节性硬化。经家属同意采集患儿及父母血标本行TSC相关基因检测。利用高通量二代测序方法，发现患儿TSC2基因(NM-000548)第20号外显子c.2194C>T(p.Q732*)杂合突变(图5A)。父亲检测到相同的突变位点(图5B)，体格检查发现智力减退和颜面部色素脱失斑。

图1 TSC患儿右眼Retcam-III检查(白色箭头：多发视网膜错构瘤；黑色箭头：视网膜脱色素斑)Figure 1 Retcam-III examination of the right eye in the child with TSC (white arrows:multiple retinal hamartomas;black arrow:retinal depigmentation spot)

图2 TSC患儿右眼B超检查示隆起的强回声带，凸向玻璃体腔(白色箭头)Figure 2 B-ultrasound examination of the right eye of the child with TSC shows a strong echo zone protruding towards the vitreous cavity (white arrows)

图3 胎儿期(A)及出生后(B)心脏超声检查示多发横纹肌瘤(箭头)Figure 3 Fetal (A) and postnatal (B) cardiac ultrasound show cardiac rhabdomyomas (arrows)

图4 TSC患儿头颅MRI提示双侧脑室室管膜下结节状异常信号(箭头)Figure 4 Head MRI of child with TSC shows abnormal nodular signals in bilateral ventricles (arrows)

图5 患儿(A)及其父亲(B)的基因测序图Figure 5 Gene sequencing map of the child (A) and his father (B)

2 讨论

TSC是多系统疾病，大多隐匿发生并不断加重，预后差，在临床表现出现前予以合理干预和治疗，可明显提高治疗效果，改善生活质量。目前，TSC的平均确诊年龄为7.5岁，10岁前确诊的患者占81%[3]，以癫痫发作、智能减退和面部皮脂腺瘤为主要特征，其中80%～90%以癫痫为首发症状[5]。胎儿影像学技术及产前基因检测技术的提高使TSC的确诊提前到胎儿期或新生儿期，相关研究[4]表明：1岁以内确诊的TSC患儿首诊原因为心脏横纹肌瘤(56%)、癫痫(34%)、脱色素斑(15%)和家族史(12%)。受技术普及程度及医生认识所限，胎儿期或新生儿期确诊TSC较困难。本例患儿为早产儿，首发特征为视网膜错构瘤，在胎儿期及出生后的检查中发现3个主要特征(视网膜错构瘤、心脏横纹肌瘤和室管膜下结节)和1个次要特征(视网膜脱色素斑)，考虑诊断为TSC[1]，随后的基因检测证实了这一诊断。

TSC患者眼部特征为视网膜错构瘤和视网膜脱色素斑，以男性多见，容易漏诊[6]，合并视网膜病变的患者认知障碍和癫痫的发病率明显高于其他患者，预后较差[7]，目前无法通过产前诊断技术发现胎儿的眼部病变，因此TSC高危胎儿(有家族史或发现胎儿期心脏肿物、肾脏肿物、脑部异常等)出生后立即检查眼底，为预防性治疗提供临床依据。

心脏横纹肌瘤最早可于胎儿期15周发现，大多数在胎儿期20～30周被胎儿超声心动图检出[8]。Staley等[3]对22例出生后1周内确诊TSC的患儿进行回顾性研究，发现16例(73%)于胎儿期发现心脏横纹肌瘤，3例因出生后心功能异常而发现心脏横纹肌瘤。Chen等[9]对53例胎儿心脏肿物的患儿进行基因研究发现：86%的多发性心脏肿物胎儿和31%的单发心脏肿物胎儿携带TSC1或TSC2突变。

胎儿头部MRI和超声检查均可发现TSC病变，前者敏感性高[10]，但技术要求高，尚未得到普及应用。室管膜下结节的MRI特征为T1WI呈高信号，T2WI呈低信号，本病例与之相符。随着年龄增长及脑白质髓鞘化，多数结节消退或者钙化，少数逐渐增大转变为室管膜下巨细胞星形细胞瘤，引起梗阻性脑积水，需手术治疗，故本研究中的患儿应每2～3年复查头颅MRI[11]。

肿瘤抑制基因TSC1和TSC2是TSC的致病基因。2012年国际TSC联盟修订的最新诊断标准将基因诊断作为独立的诊断标准。本例患儿为TSC2基因c.2194C>T的无义突变，该突变导致蛋白翻译提前终止产生截短蛋白。此突变之前已被报道[12]。此家系的基因突变类型较为少见，追溯其父亲的临床症状，表现为发现智力减退和颜面部色素脱失斑。既往研究[7,13-14]认为：临床表型与基因变异的类型和位置有关，伴眼部体征的患者TSC2基因变异较常见[7]；有家族史患者以TSC1无义突变或移码突变为主，症状较散发病例轻[13]；TSC2变异较TSC1变异的患儿在婴儿期更容易出现运动、语言、认知等发育迟缓[14]。

胎儿超声心动图、头颅MRI及基因检测可以诊断胎儿期TSC，降低TSC患儿的出生率，促进优生优育。对出生后的TSC高危患儿进行视网膜检查是早期诊断及评估预后的一个重要手段，应得到临床医生的重视。

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