王远远

浙江省金华市武义县第一人民医院(321200)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常见并发症，肾损伤是糖尿病微血管病变的主要表现之一，GDM孕妇高血糖环境会加重肾脏血流动力学改变、糖代谢异常所致的糖基化终产物会造成肾脏损伤[1]。此外，细胞因子及炎性介质的激活也可能参与了肾损伤过程[2]。富亮氨酸α-2糖蛋白1(LRG1)是重要的促血管生成因子和炎性因子，参与多种肿瘤的发生发展。近年有研究发现LRG1也可能与糖尿病的微血管病变有关[3]。本研究分析GDM孕妇血清LRG1与早期肾损伤指标的相关性，为GDM管理提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2017年3月-2019年4月本院诊断为GDM孕妇441例为GDM组，另选75g葡萄糖耐量试验(OGTT)正常孕妇180例为对照组。GDM的诊断标准参照相关指南[4]。排除标准：①妊娠<34周时妊娠终止；②多胎妊娠；③合并恶性肿瘤；④哮喘、类风湿关节炎等免疫性疾病；⑤原发肾脏疾病或其他影响肾脏功能的疾病。GDM孕妇血糖控制良好的标准为孕妇无明显饥饿感，空腹及餐前30min血糖控制在3.3～5.3mmol/L，餐后2h及夜间血糖控制在4.4～6.7mmol/L[5]。根据孕34～40周GDM的血糖情况将GDM组分为血糖控制良好组和不良组，按照血清LRG1水平将血糖控制不良组分为LRG1≥270组与LRG1<270组。本研究通过本院伦理委员会审核，所有研究对象均知情同意。

1.2 方法

于妊娠34～40周时取空腹静脉血2管，并留取中断尿及24h尿液标本，其中1管静脉血及尿液标本用于检测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)及血清肌酐(Cr)、尿微量白蛋白/肌酐(ACR)、尿微量白蛋白(UmAlb)，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。另一管静脉血标本室温静置30min离心后取上清液，酶联免疫吸附法检测血清LRG1水平，试剂盒购于武汉华美生物科技公司。

1.3 统计学分析

应用SPSS20.0数据分析。计量资料组间比较采用t检验或方差分析，计数资料比较采用χ2检验，相关性研究采用Pearson相关分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

GDM组中血糖控制不良组122例、良好组319例；不良组中LRG1≥270组59例、LRG1<270组63例。各组年龄、体质指数(BMI)、检测孕周及经产妇比例无差异(P>0.05)。见表1。

表1 各组一般资料比较

2.2 LRG1及肾脏损伤指标比较分析

GDM孕妇中，血清LRG1、BUN、Cr、UmAlb、ACR值血糖控制不良组大于血糖控制良好组及对照组(P<0.05)，而血糖控制良好组与对照组无差异(P>0.05)。见表2。

表2 各组LRG1及肾脏损伤指标比较

2.3 血糖控制不良孕妇血糖、胰岛素及肾脏损伤指标

血糖控制不良孕妇中， FINS、HOMA-IR值LRG1≥270组大于LRG1<270组(P<0.05)，FPG、HbA1c值两组无差异(P>0.05)；血清BUN、Cr、UmAlb、ACR值LRG1≥270组大于LRG1<270组(P<0.05)。见表3。

表3 不同LRG1水平孕妇血糖、胰岛素及肾脏损伤指标比较

2.4 血清LRG1值与胰岛素及肾脏损伤指标相关性分析

血糖控制不良组血清LRG1值与UmAlb、ACR呈正相关关系(r=0.813、0.922，P均<0.001)，与FINS(r=0.049，P=0.671)、HOMA-IR(r=0.035，P=0.758) 、BUN(r=0.039，P=0.773)、Cr值(r=0.101，P=0.377)无相关性。

3 讨论

GDM可能引起以肾损伤为主的微血管病变。正常妊娠期间，为保正胎儿正常生长发育和母体安全，肾脏结构和功能会发生相应改变，肾脏血流量和体积均会增加，肾小球滤过率从妊娠早期开始增加，妊娠中期达到高峰，持续至妊娠结束后[6]。在肾脏负荷明显增加情况下，GDM孕妇高血糖环境会加重肾脏损伤。机体高血糖状态导致肾小球高灌注高滤过，跨毛细血管压力增高，系膜细胞扩张，加之组织缺氧再灌注损伤，内皮细胞释放血管活性物质，导致肾小球毛细管受损上皮细胞足突融合和产生致密小滴，使基膜增厚，最终形成系膜的弥漫性、结节性病变[7]。单纯GDM较少引起肾损伤的终末状态，但国内研究中发现28.87%GDM孕妇UmAlb排泄率达到临床肾病水平[8]。

肾损伤后在炎症免疫损伤等因素作用下导致UmAlb漏出，因此UmAlb及ACR被认为是GDM早期肾损伤的主要监测指标，有较高敏感度和特异性[9]。LRG1在炎症免疫疾病及肿瘤中高表达，参与血管生成、炎症介质表达及释放、肿瘤细胞凋亡、上皮细胞间质细胞化等病理过程[10-11]。LRG1与糖尿病微血管并发症关系密切，LRG1是过氧化物酶体增殖物活化受体的下游靶点，通过调节成纤维细胞的纤维化表型，参与糖尿病肾脏疾病的发生发展[12]。国外研究发现[13]，蛋白超负荷小鼠肾脏损伤后存在LRG1，提示LRG1是早期反映肾小管损伤的生物标志物。国内研究发现[14]，LRG1与糖尿病患者ACR相关，可将LRG1作为早期预测糖尿病肾病的新型血清标志物。

临床工作中，由于患者依从性或宣教不足等原因，GDM孕妇血糖控制不良的情况较常见。因此本研究将所有研究对象按照血糖控制是否满意进行分组，发现血糖控制不良组血清LRG1水平高于血糖控制良好组及对照组，同时血糖控制不良组BUN、Cr、UmAlb、ACR值均升高，说明持续高血糖状态可能会导致肾脏损伤。在血糖控制不良组中，LRG1≥270组FINS、HOMA-IR值、BUN、Cr、UmAlb、ACR均大于LRG1<270组，说明血清LRG1水平较高的GDM孕妇肾脏功能损伤较严重。相关分析进一步证实血清LRG1水平与早期肾脏损伤的敏感指标UmAlb、ACR存在明显正相关关系。但本研究仅为横断面研究，且仅在妊娠晚期进行分析，并未对LRG1参与肾脏损伤的机制进行深入探讨，尚需要进一步分析以明确相关结论。

总之，血清LRG1水平与GDM孕妇肾损伤有关，有望成为GDM孕妇妊娠期间早期肾损伤的标记物，用以GDM孕妇的妊娠期监测和管理。