孙白杨,张丽娟,曲波,李惠

【提要】 幽门螺杆菌是一种长期寄生于人体胃黏膜的细菌，在我国有较高感染率，由于抗生素耐药率不断增加、患者依从性差、治疗时间不足、胃酸分泌抑制不充分等原因，首次根除的成功率仍较低，补救治疗成为目前临床相关研究的重点。既往四联疗法、高剂量二联疗法、个体化治疗、中西医整合治疗、益生菌辅助治疗等多种方案均已应用于补救治疗，但尚无被一致认可的“准则”，本文主要对近年来国内外幽门螺杆菌初次根除失败后补救治疗的相关研究进展进行概述。

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)是胃恶性肿瘤、消化性溃疡等胃十二指肠疾病的主要病因，与淋巴细胞性胃炎、特发性血小板减少性紫癜等疾病亦有关[1]。已有研究证实H.pylori不能自行消除，尽早进行根除治疗可以有效防止相关疾病的发生[2]。但是随着近些年我国H.pylori对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星等抗生素耐药率的升高[3]，首次根除的成功率逐渐下降，补救治疗成为了临床治疗关注的焦点。四联疗法、高剂量二联疗法、含伏诺拉生或利福布汀的疗法、中西医整合治疗、益生菌辅助治疗及口腔H.pylori兼治等疗法均作为补救治疗方案的选择，下面对其最新相关研究进展进行阐述。

1 四联疗法

1.1 含铋剂的四联疗法

含铋剂的四联疗法由质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)、铋剂和两种抗生素组成。该疗法无论作为初次治疗还是补救治疗均已得到了我国第五次全国H.pylori感染处理共识报告(以下简称“第五次H.pylori共识”)及Maastricht V共识等国内外共识的认可[1,4]。Dore MP等[5]的实验发现既往因克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药而致三联疗法根除失败的患者，添加铋剂进行补救治疗后，即使对于耐药菌株的根除率也可再增加30%～40%，表明铋剂四联疗法也适用于部分H.pylori耐药患者的补救治疗。Fiorini[6]和Romano[7]等的研究也都证实了这一结论。

用于补救治疗的铋剂四联疗法具体方案的选择实际就是抗生素组合的选择。第五次H.pylori共识推荐7种含阿莫西林、四环素、呋喃唑酮、甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星中2种抗生素的组合，其中5种组合包含阿莫西林，这是因为阿莫西林对于H.pylori抑菌作用强，不容易对其产生耐药，且出现不良反应的可能性较低。对于青霉素过敏者则可选择更不易耐药的四环素代替，或者选择克拉霉素联用呋喃唑酮、甲硝唑、左氧氟沙星中一种的方案。但是目前我国对于左氧氟沙星耐药率最高可达50%，尽管与铋剂联合应用可克服部分耐药，但其高耐药率仍会影响根除效果，所以一般不将含左氧氟沙星的方案作为补救治疗的首选。并且补救治疗时，为避免耐药因素，原则上尽量不重复应用既往方案中的组合[1]。一项Meta分析表示对克拉霉素根除失败的患者使用含Pylera新型胶囊(枸橼酸铋钾+甲硝唑+四环素)的铋剂四联疗法治疗10 d，意向性分析有效率可达90%(95% CI 87%～93%)，且无论PPI的类型和剂量如何，该方案对应用过克拉霉素及克拉霉素耐药的患者都适用[8]。Tursi等[9]的研究进一步表明Pylera四联疗法不仅在临床实践中取得了显著的根除率，治疗后出现的不良事件也不常见，且一般都很轻微。

对于铋剂四联疗法的疗程，Marin等[10]的Meta分析提示，铋剂四联疗法的疗程为7 d、10 d、14 d时补救治疗根除率分别为76%、77%和82%。第五次H.pylori共识、Maastricht V共识及ACG指南均推荐14 d疗程，如果某些地区经证实10 d根除率可达到或超过90%，也可考虑应用[1,4,11]。

1.2 非铋剂四联疗法

由于克拉霉素三联疗法的根除率逐渐降低，非铋剂四联疗法(PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)被提出应用于H.pylori的治疗，且依据给药顺序和给药剂量的不同分为序贯疗法、伴同疗法和混合疗法，具体见表1。

表1 非铋剂四联疗法治疗方案

目前对于非铋剂四联疗法作为补救疗法的评价尚不一致。2017 ACG指南表明可将10～14 d的伴同疗法作为补救治疗方案[11]。多伦多共识则认为伴同疗法尚无证据，且不建议在补救治疗中应用非铋剂四联序贯疗法[12]。第五次H.pylori共识指出对克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>15%的地区，经验治疗不建议选择含克拉霉素和甲硝唑的非铋剂四联疗法，我国共识指出的克拉霉素和甲硝唑双重耐药率目前已超过这一数值[1]。一项Meta分析将国内的序贯疗法与铋剂四联疗法进行比较，结果显示序贯疗法的根除率更高、总的不良反应更低，可作为国内的补救治疗方案[13]。但是纳入分析的部分案例，在后5～7 d中选用了呋喃唑酮和喹诺酮类药物，而不是耐药较高的“克拉霉素+甲硝唑”组合，这也提示我们在序贯疗法中选择耐药率较低的抗生素可能提高H.pylori根除率[14-15]。

2 高剂量二联疗法

PPI 40～80 mg/d和阿莫西林3 000 mg/d的二联疗法早期曾在欧美国家应用，但因为其疗效的稳定性较三联疗法疗效差，逐渐被后者替代。近年来随着对抗生素耐药菌株的增加，高剂量的二联疗法再次取得关注。阿莫西林的药效随pH升高而增加，与抑酸药物的联用可增强其抗菌作用。且目前我国对阿莫西林的耐药率仅为0%～5%，治疗失败后仍可使用[1]，这些均凸显了该二联疗法的实际应用价值。台湾Yang等[16]的一项包含168名H.pylori根除失败患者的随机对照试验显示了14 d大剂量二联疗法(雷贝拉唑20 mg/次+阿莫西林750 mg/次，4次/d)根除率高于7 d的左氧氟沙星三联疗法及10 d的非铋剂序贯疗法，分别为89%、79%、52%。近几年任玲等[17]人也进行了关于PPI剂量的研究，将普通剂量(20 mg/d)与高剂量的雷贝拉唑治疗组(40 mg/d)进行了对比分析，表明高剂量的雷贝拉唑较普通剂量可发挥更好的疗效(90.4%vs75.0%)，提示适当增加PPI的剂量可能达到更高的疗效。但截至目前，该二联疗法尚未得到普遍认可，仅2017 ACG指南及《日本幽门螺杆菌感染管理指南：2016年修订版》建议将大剂量的PPI和阿莫西林作为补救疗法[11,18]，其他指南共识对此方案尚未推荐[1,9,12]。

3 基于药敏试验的个体化治疗

随着常用耐药菌株的增加，经验性疗法的根除率日渐下降。以局部地区耐药情况和药敏试验为基础的个体化治疗方案，可能成为提高根除率的关键。Delchier等[19]的研究表明基于药敏试验的疗法即使对于克拉霉素和左氧氟沙星双重耐药的患者，根除率也明显高于经验性治疗。Maastricht V共识明确也指出了对于选用二线治疗进行初治失败的患者，推荐进行基于药敏试验或基因型耐药分子检测的治疗方案[4]。《全国中西医整合治疗幽门螺杆菌相关“病-证”共识》也指出对于曾应用过阿莫西林、四环素、呋喃唑酮中任意2种药物治疗失败的难治性患者，治疗前应进行药敏试验[20]。

然而，依据药敏结果的个体化治疗是否一定优于经验性治疗，国内外研究尚未得出统一的结论。一项随机对照试验将基于药敏试验的疗法与根据个人用药史的经验性治疗进行对比，结果显示基于药敏试验的疗法也未明显提高根除率(78.10%vs74.29%，P=0.42)[21]。此外，另一项回顾性分析中基于克拉霉素敏感试验的补救治疗根除率仅为72.5%，其中还明确指出了即使培养出克拉霉素敏感菌株，也不鼓励在初治失败后再次使用克拉霉素[22]。

或许，在经验性治疗及规范化治疗的基础上兼顾个体化治疗的综合治疗方案，才能具有更大的临床获益[23]，这还需要还有待于进一步的研究探索。

4 其他疗法

4.1 含伏诺拉生的疗法

H.pylori根除率的降低不仅与抗生素的耐药性有关，抑酸治疗效果也是影响根除率的重要因素。伏诺拉生作为一种钾离子竞争酸阻滞剂通过竞争性地抑制钾离子与H+/K+-ATPase的结合可快速、有效、持久的抑制胃酸分泌。重要的是，因为其主要由CYP3A4代谢，所以其与很多经CYP2C19代谢的PPI相比受影响最小。在首次给药后4 h内即可将胃内pH大于4.0，为阿莫西林和克拉霉素提供稳定的抑菌条件[24]。Murakami等[25]的研究表明伏诺拉生+阿莫西林+克拉霉素三联疗法的初次治疗根除率高于兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素三联疗法(92.6%vs75.1%),且对于行伏诺拉生+阿莫西林+甲硝唑治疗失败患者的补救治疗根除率也可高达98%。另一项研究将伏诺拉生三联疗法与PPI三联疗法的补救治疗进行比较，结果也显示伏诺拉生组根除率明显高于PPI组(83.3% vs 57.1%)[26]。

目前该药在国内尚未应用于H.pylori的临床治疗，且由于其具有一定的肝毒性[24]，在与CYP3A4代谢的药物联合治疗时仍需慎重。

4.2 含利福布汀的疗法

ACG指南推荐将PPI、阿莫西林和利福布汀组成的10 d三联疗法应用于补救治疗[11]。Kuo等[27]的研究进一步证实，即使对于克拉霉素和左氧氟沙星双重耐药的患者，此疗法根除率仍可达到79.5%。然而利福布汀大规模的应用于H.pylori根除可能会诱导结核杆菌产生较高耐药率，并且其高昂的成本及长时间或大剂量(>600 mg/d)应用引发的骨髓毒性也需关注[28]。因此，多伦多共识建议将利福布汀三联疗法应用于多次治疗失败的患者[12]。

4.3 中西医整合疗法

近年来国内外学者发现黄连、黄芩、吴茱萸等单味中药及荆花胃康、胃复春、摩罗丹等复方药物都具有抑制H.pylori的作用[29-31]。已有临床研究证实，荆花胃康联合三联或四联疗法可明显提高H.pylori根除率、减少不良反应、缓解症状，对于根除H.pylori失败的患者亦有较好的疗效[32-33]。这与“病-证”共识意见一致[20]。但也有部分研究显示中西药联合治疗的疗效与铋剂四联疗法相比并无明显差异[34]，且单独应用单味中药进行治疗也不会提高根除率[35]。中医中药已经成为补救治疗的一种新选择，至于中药的选择及最佳的联合用药方案，尚待进一步的探索。

4.4 益生菌疗法

对于益生菌在H.pylori根治过程中的作用，目前尚缺乏统一标准及效果评估数据。有研究认为，益生菌对于根除治疗起辅助作用，主要通过产生乳酸、细菌素、过氧化氢等物质，并形成屏障,影响H.pylori的定植和粘附，起到抗H.pylori的作用[36]。同时可以减少胃肠道不良反应及消化不良症状，调节免疫反应[37]。卢俊会等[38]的研究显示布拉酵母菌联合莫西沙星三联疗法与未应用益生菌组相比，可提高补救治疗根除率(90.4%vs80.1%)，降低不良反应发生率(9.6%vs17.9%)。另一项关于布拉氏酵母菌的Meta分析也证实了这一观点，并进一步说明了无论采用三联、四联或序贯疗法，加服布拉氏酵母菌均能有效提高H.pylori的根除率，亦可减少患者治疗期间总副作用及腹泻、便秘等胃肠道不良反应的发生[39]。然而也有研究表示联用益生菌的三联疗法，根除率并无明显增加[40]。实际上，益生菌在H.pylori根治方面的研究，不仅临床研究结果不同，共识指南意见也不一致，第五次H.pylori共识、ACG指南及Maastricht V共识认为益生菌的使用可以减轻治疗期间所引起的胃肠道不良反应[1,4,11]，而多伦多共识则认为其对于不良反应的减少和根除率的提高都无明显作用[12]。至于是否应该应用益生菌、益生菌种类的选择、用药的时机、最适宜剂量、具体的疗程等问题也有待进一步的研究。

4.5 兼治口腔H.pylori感染

口腔内H.pylori可能是胃H.pylori感染的重要来源，同一患者牙菌斑中的菌株与胃内的菌株往往是同一种[41]，这也提示口腔内H.pylori的治疗不可忽视。薄艳萍等的研究表明，即使对于多次治疗失败的患者，对口腔和胃内H.pylori兼治方案的根除率也明显高于仅治疗胃内H.pylori的方案[42]。因此，对于有牙菌斑或其余牙周病的患者，应在进行胃内H.pylori药物治疗的同时治疗牙周疾病，并在治疗后保持良好的口腔卫生及牙菌斑的控制[41]。若在根除治疗时忽略了口腔内H.pylori的感染，可能会导致根除失败或根除成功一段时间后的再感染，这说明口腔H.pylori的兼治已然成为根除胃内H.pylori的另一重要方法[43]。

4.6 改变生活习惯及环境

H.pylori感染与生活环境及生活习惯有关[44]，根除效果也受之影响。一项根除H.pylori的试验证明患者在治疗期间戒酒可优化H.pylori的根除[45]，并且Itskoviz等[46]的研究表明，吸烟者较不吸烟者的根除失败率更高(34.8%vs32.8%)，提示戒烟可能为提高根除率的方法之一。

根据流行病学调查显示，H.pylori感染呈现出明显的人群聚集性，外在的经济及卫生条件、教育水平、及居住密集度等皆是再感染的危险因素[47]，均可导致某些患者在药物根除重构后等待复查期间二次感染，呈现出初治治疗失败的“假象”。这也提示患者仅仅治疗H.pylori还不够，摒除可能的环境致病因素在治疗中尤为重要。或许，家人同时治疗、公筷、分餐、适当锻炼身体、增强免疫力都应是治疗的关键措施。

5 总结

由于抗生素耐药率不断增加、患者依从性差、治疗时间不足、胃酸分泌抑制不充分等原因，H.pylori初次根除率日益下降。对初治失败后的补救治疗，国内外指南共识及临床研究尚无统一推荐的“最佳疗法”，往往成为临床医生的经验性治疗。在补救治疗时，一般不再重复既往的方案，而抗生素的选择需具体结合当地耐药情况及个人用药史，并在有条件时依据药敏试验或分子化检测结果选择个体敏感的抗生素。在治疗过程中部分患者会出现口苦、腹胀等轻微不适，不应随意中断服药或不规律服药，若出现了过敏性皮疹、持续不退发热或肝功能损伤等严重不良反应时应及时停药。患者的依从性在根除治疗中也至关重要，依从性较高者H.pylori根除率较高、耐药发生及经济损失有所减少。另一方面，益生菌的辅助治疗、中西医的整合治疗、口腔H.pylori的兼治及生活习惯和环境的改变均是近年得到关注的H.pylori治疗新方式。未来新型抑酸剂伏诺拉生在国内应用于H.pylori的治疗，也将为临床医生在补救治疗中提供更多的选择。