赵 明，王德芳，苏晓兰

（1.西宁市第一人民医院，青海 西宁 810000；2.中国中医科学院望京医院，北京 100102）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）是指携带易感基因的机体在多种致病因素的作用下，导致肠道免疫反应亢进，引发肠道上皮细胞与组织细胞反复损伤，疾病活动期和缓解期反复交替进行的慢性炎症性肠病。本病病理改变以溃疡为主，患者表现为血性腹泻、便血、腹痛、里急后重、体质量降低等，给患者造成较大心理压力[1]。由于UC病程持久，病情缠绵反复，并具有终生复发的特征，现被世界卫生组织归类为难治愈性疾病的一种[2]。目前西医对UC的主要治疗目的为尽快消除肠黏膜炎症反应，修复肠黏膜损伤，维持肠道正常生理功能，采取有效措施控制病情复发，积极预防并发症[3]。免疫抑制剂、氨基水杨酸制剂及新兴生物制剂等药物的出现，为临床UC的治疗提供了广泛选择，但目前仍缺乏特异性的治疗手段，UC活动期频繁发作，临床复发率居高不下。中医学对UC具有独特的认识和治疗方法，其在辨证论治的基础上，采用口服中药、中药贴敷、针灸、灌肠等方法对初发型、慢性复发型、急性暴发型及慢性持续型UC的治疗均取得了较大的进展[4]。笔者结合多年对UC的治疗经验，采用西宁市第一人民医院自拟方清热健脾方治疗大肠湿热证UC患者，并取得显著疗效。本研究中进一步观察了清热健脾方对大肠湿热证UC患者中医证候评分、Mayo指数评分、Baron评分、Geboes指数评分、血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和血浆氧化三甲胺（TMAO）水平的影响，旨在为清热健脾方治疗UC提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 西医诊断标准参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年·北京）》[5]拟定的有关轻中度活动期UC的诊断标准：（1）反复腹泻，黏液脓血便，腹痛，伴有营养不良、发热等肠外表现，病程＞4周；（2）肠镜下表现为病变肠黏膜糜烂、肉芽组织增生及溃疡形成，血管纹理异常，黏膜充血或附着脓性分泌物或出现颗粒状变化；（3）肠黏膜病理学表现为上皮细胞损伤，隐窝上皮增生，隐窝内炎性细胞浸润明显，严重者可形成隐窝脓肿，固有膜中有嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及慢性弥漫性炎性细胞浸润。中医诊断标准按照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017年）》[6]中UC的诊断标准，辨证为大肠湿热证：主症为黏液脓血便，腹泻，腹痛，里急后重感；次症为口苦口干，身热不扬，肛门灼热，小便赤短；舌质红，舌苔黄腻，脉滑数。主症2项+次症1项+舌脉象即可确诊。

1.2 纳入标准（1）符合上述诊断标准；（2）辨证为大肠湿热证；（3）年龄18～70周岁；（4）疾病处于轻中度活动期，Mayo指数评分3～10分；（5）近1周未接受治疗UC的相关方法；（6）能够按照临床试验要求接受相关治疗；（7）自愿签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）UC缓解期及UC重度活动期患者；（2）合并肠梗阻、肠穿孔、肠结核及结直肠恶性肿瘤等肠道器质性病变者；（3）合并全身重要器官严重病变者；（4）合并阿米巴痢疾、急性细菌性结肠炎等肠道炎症性病变者；（5）妊娠期、哺乳期女性及近期正在备孕女性；（6）合并严重的精神疾病患者；（7）过敏体质或对本研究用药成分过敏者。

1.4 研究对象 本研究通过了西宁市第一人民医院伦理委员会的审核。选择2019年1月至2020年1月西宁市第一人民医院中医科符合纳入标准的UC患者84例，按照随机数字表法分为治疗组（42例）与对照组（42例）。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 予美沙拉嗪肠溶片（商品名：莎尔福，Losan Pharma GmbH，注册证号H20171358，规格：0.5 g/片）口服，1.0 g/次，3次/d，连续服用4周。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上给予自拟方清热健脾方治疗，方药组成：败酱草、薏苡仁各30 g，马齿苋、赤石脂、茯苓各20 g，黄芩、葛根、党参、白术、白芍各15 g，木香、陈皮各10 g，黄连6 g，甘草5 g。中药加水600 mL煎煮，先大火煮开，滤出药汁，复煎药渣，将两次滤出的药汁合并约400 mL，分两袋装，早晚各服1袋，连续服用4周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]制定的评分标准对患者治疗前后脓血便、腹泻腹痛、肛门灼热及里急后重等症状进行量化评分，按照症状无、轻度、中度、重度分别计0、2、4、6分，分值越高，代表症状越严重。

1.6.2 疾病活动指数 采用Mayo指数评分评估患者治疗前后病情活动状况，主要包括腹泻、便血、内镜下黏膜表现及医师病情评估4项内容，每项内容按照症状无、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3分，得分越高，代表疾病越严重。

1.6.3 肠镜病理评估 采用Baron评分对患者治疗前后肠镜检查结果进行评估，0分：血管纹理清晰，无自发性出血或接触性出血；1分：肠黏膜无出血，但存在病理性损伤；2分：肠道黏膜存在重度接触性出血；3分：肠道黏膜存在自发性出血，并伴有明显溃疡。

1.6.4 黏膜愈合状况评估 参考Geboes指数从肠黏膜组织学与内镜检查结果对患者黏膜愈合状况进行评估，0分：结构无改变；1分：呈慢性炎性细胞浸润；2分：中性粒细胞或/和嗜酸性粒细胞出现增多；3分：上皮层中性粒细胞增多，出现隐窝受累；4分：粒细胞出现浸润，隐窝出现明显减少或破坏；5分：上皮细胞附近发生炎症，出现糜烂或溃疡。

1.6.5 血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和血浆氧化三甲胺（TMAO）水平 采集空腹外周静脉血3 mL，经处理后，使用酶联免疫吸附法检测血清MMP-9水平，采用高效液相色谱串联质谱法检测血浆TMAO水平，严格按照操作说明书进行。

1.6.6 药物安全性比较 记录两组患者治疗期间有无发生不良反应。

1.7 疗效标准 参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017年）》[6]拟定，完全缓解：治疗结束后，UC临床症状基本消失，肠镜检查显示肠黏膜病变基本消失，肠黏膜疾病活动指数总评分降低≥95%；显效：治疗结束后，UC临床症状和肠镜检查结果均有明显缓解，肠黏膜疾病活动指数总评分降低≥70%，＜95%；有效：治疗结束后，UC临床症状和肠镜检查结果均有一定程度缓解，肠黏膜疾病活动指数总评分降低≥30%，＜70%；无效：治疗结束后，UC临床症状、肠镜检查结果均未得到任何缓解，甚至出现加重，肠黏膜疾病活动指数总评分下降＜30%。总有效=完全缓解+显效+有效。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件包，计量资料以“均数±标准差”（）表示，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为90.48%（38/42），对照组总有效率为73.81%（31/42），治疗组显著高于对照组（χ2=3.977，P=0.046＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者临床疗效比较 [例（%）]

2.3 两组患者中医证候评分比较 两组患者治疗后脓血便、腹泻腹痛、肛门灼热及里急后重评分均明显降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后上述中医证候评分均明显低于对照组（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后中医证候评分比较（，分）

表3 两组患者治疗前后中医证候评分比较（，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05

2.4 两组患者Mayo指数评分、Baron评分及Geboes指数评分比较 两组患者治疗后Mayo指数评分、Baron评分、Geboes指数评分均显著降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后上述3项指数评分均明显低于对照组（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后Mayo 指数评分、Baron 评分及Geboes 指数评分比较（，分）

表4 两组患者治疗前后Mayo 指数评分、Baron 评分及Geboes 指数评分比较（，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05

2.5 两组患者治疗前后血清MMP-9和血浆TMAO水平比较两组患者治疗后血清MMP-9和血浆TMAO水平均明显降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后血清MMP-9和血浆TMAO水平均明显低于对照组（P＜0.05）。(见表5)

表5 两组患者治疗前后血清MMP-9 和血浆TMAO水平比较（）

表5 两组患者治疗前后血清MMP-9 和血浆TMAO水平比较（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05

2.6 不良反应 两组患者治疗期间均未发生药物相关不良反应。

3 讨 论

UC是一种常见的炎症性肠病，病灶主要位于直肠和结肠黏膜，可向远端扩展，最长可累及盲肠，主要临床表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便。本病发生时，肠道内免疫系统遭到严重破坏，具有“发作—缓解—复发”反复交替的临床特点，临床主要通过内窥镜、生物学及组织学相结合的方法进行诊断[8]。随着UC发病率不断升高，暴发性和重症病例日益增多，以及结肠癌风险的明显升高，本病现已成为消化内科的疑难病[9]。UC发病具有复杂的遗传学背景，在基因异质性和多态性的前提下，心理因素和环境因素共同作用于肠黏膜，导致局部屏障功能受到损伤，肠黏膜上皮通透性明显增加，神经内分泌功能和肠道免疫系统发生紊乱，肠道内菌群发生易位并进入肠黏膜，引起或加重肠黏膜炎症反应，最终诱发肠黏膜溃疡[10]。氨基水杨酸制剂是临床治疗轻中度UC的一线药物，其能够有效抑制炎症因子和前列腺素表达，对抗大肠黏膜炎症反应。美沙拉嗪（5-氨基水杨酸）对UC起治疗作用的成分为N-乙酰-5-氨基水杨酸，其通过持续向肠道碱性环境释放5-氨基水杨酸，保证病变肠黏膜药物浓度，充分发挥抗炎功效，对轻中度活动期UC具有确切的疗效。但临床研究证实，美沙拉嗪诱导UC病情缓解的有效率仅能维持在66.58%，且存在停药后病情易复发、患者依从性较差等问题[11]。

根据溃疡性结肠炎的临床表现，本病可归属于中医学中“肠癖”“休息痢”“久痢”等范畴。其病位在大肠，与脾胃关联密切，主要病机可概括为湿热之邪蕴结肠腑，造成肠腑脂膜受损。大肠湿热证是溃疡性结肠炎最常见的中医证型，主要因脾胃虚弱，湿热之邪乘虚侵扰肠道，久而耗损气血，导致气血失和，肠腑气滞血瘀，化腐成脓而形成内疡。大肠湿热证溃疡性结肠炎实质上属本虚标实和虚实夹杂之证，以脾虚为本，湿热为标，脾虚与湿邪贯穿疾病始终，导致病情缠绵，病程迁延，治宜采用清热利湿、健脾止泻之法。清热健脾方中葛根、黄芩共为君药；葛根升阳止泻，解肌退热，能够促进清阳升发，鼓动脾胃之气上升，发挥止痢止泻之功；黄芩清热燥湿，解毒泻火，对热毒血痢具有显著的疗效。败酱草排脓散瘀，清热解毒；黄连清热燥湿，解毒泻火，能有效清除中下焦之湿热之邪，对湿热泻痢具有显著的疗效；木香行气止痛，能有效推动大肠中的滞气，促进后重排出；马齿苋苦寒，能清除体内湿热，具有除肠垢、止泻痢之功；薏苡仁健脾止泻，利水渗湿，解毒排脓；赤石脂涩肠止泻，敛疮生肌；六药共为臣药，辅助君药增强燥湿清热、健脾止泻之功。白术、党参健脾燥湿；茯苓健脾和胃，渗湿利水；陈皮气香宣散，能升降气机，理气和中，燥湿利水；四药共为佐药。白芍与甘草共用，发挥缓急止痛、补中健脾之功，还能调和方中诸药，两药共为使药。全方共奏健脾止泻、清热利湿之功，正中溃疡性结肠炎大肠湿热证病机之本。现代药理学研究表明，葛根具有解热、抑菌、抗感染、减轻腹痛、缓解腹泻的作用[12]；黄芩具有抗病毒、抗炎、抑菌、止血的作用[13]；薏苡仁具有抗炎、镇痛、增强机体免疫力、抑菌、抗腹泻及抗溃疡的作用[14]；白术对胃肠道平滑肌具有双向调节作用，能够减轻平滑肌痉挛状态，促进胃肠道功能恢复[15]；党参具有保护胃肠道黏膜、调节胃肠收缩、抑制溃疡、保护肠道绒毛和隐窝、增强免疫力、抗应激的作用[16]；茯苓具有调节胃肠道功能、提高机体免疫力、止吐止呕的作用[17]；木香具有减轻胃肠道平滑肌痉挛、镇痛及抗炎的作用[18]；白芍具有抗炎、提高机体免疫力及镇痛的作用[19]。

本研究结果显示，治疗结束后，治疗组患者脓血便、腹泻腹痛、肛门灼热及里急后重评分均明显低于对照组（P＜0.05），且治疗组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。表明清热健脾方联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎（大肠湿热证）能够取得确切的疗效，有利于缓解或消除腹泻、腹痛、黏液脓血便等临床症状。

Mayo指数评分、Baron评分及Geboes指数评分是临床诊断UC活动度的常见活动指数，其中Mayo指数评分是目前临床公认最可靠的也是最有效的UC评分标准。3项评分对进行结肠镜或病理活检的UC患者而言，能够尽早且准确地评估疾病的病情和预后，对UC的临床诊治具有重要的价值。本研究结果显示，治疗结束后，治疗组患者Mayo指数评分、Baron评分及Geboes指数评分均明显低于对照组（P＜0.05），进一步证实UC（大肠湿热证）患者采用清热健脾方联合美沙拉嗪治疗有助于缓解病情发展，降低恶变风险。

肠道黏膜功能改变在UC病程中发挥重要作用，肠道黏膜通透性升高会引起肠道细菌易位，肠道固有层免疫细胞被激活，刺激促炎性因子释放，引起或加重肠道炎症反应。另外，炎性因子过度释放会损伤肠道上皮细胞，破坏肠道黏膜屏障。MMP-9和TMAO与肠道黏膜屏障损伤具有密切的联系，两者参与肠道黏膜炎症反应过程，在UC病程中发挥促进作用。本研究结果显示，治疗结束后，治疗组患者血清MMP-9和血浆TMAO水平均明显低于对照组（P＜0.05），提示UC（大肠湿热证）患者采用清热健脾方联合美沙拉嗪治疗能够有效降低血清MMP-9和血浆TMAO水平，保护肠道黏膜屏障功能，有助于控制肠道炎症反应。

综上所述，采用清热健脾方联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎（大肠湿热证），可有效降低Mayo指数评分、Baron评分及Geboes指数评分，缓解患者临床症状，保护肠道黏膜屏障功能，抑制肠道炎症反应，初步推断与降低血清MMP-9、血浆TMAO水平有关。今后有待开展多中心、大样本临床研究，延长观察时间，进一步验证本研究结论。