刘梦思，杜小艳，王华中

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006）

随着肿瘤发病率的日益上升，肿瘤最常见的伴随症状癌性疼痛发生率日趋上升，癌性疼痛是泛指因恶性肿瘤所导致的疼痛。癌性疼痛最常见于晚期肿瘤患者，早期患者出现较少，在晚期癌症患者中，60%～80%的患者出现疼痛症状，而这其中按疼痛程度划分，约50%为中重度[1]。大部分重度疼痛的患者依赖阿片类药物（如盐酸羟考酮缓释片）缓解疼痛，但长期使用所带来的成瘾性及其高发便秘、头晕等不良反应，使其临床使用受限。而中医学与西医治疗相辅相成，中药贴敷治疗有生物利用度高、保湿性好且易吸收的优点，在增强疗效、减轻毒副作用上取得了良好的临床疗效[2]。贴敷治疗是中医学高效便捷且独具特色的治疗方法，镇痛化瘤贴是湖南省中医药研究院附属医院院内制剂，近年来我们采用镇痛化瘤贴治疗重度癌性疼痛患者，取得了良好临床疗效，现将相关研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 参照《肿瘤内科诊治策略》[3]中肿瘤的诊断标准及《癌症疼痛诊疗上海专家共识（2017年版）》[4]中制定癌性疼痛西医诊断标准，分级标准参照《癌症三阶梯止痛指导原则》[5]制定；患者伴有癌性疼痛，而引起疼痛的原因为躯体因素所致者，且NRS评分≥7分；按《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]辨证为气滞血瘀证。

1.2 纳入标准（1）符合上述重度癌性疼痛诊断，辨证为气滞血瘀证；（2）性别不限，年龄≥18岁，生存期≥3个月；（3）近1周内未接受其他止痛治疗者；（4）治疗方案经医院伦理委员会批准，告知患者及其家属治疗方案，患者本人自愿参加，签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）有不明原因的皮疹或皮肤溃烂者；（2）对本研究用药过敏者；（3）合并有明显的抑郁症或严重的嗜酒、吸毒、滥用精神性药物等精神状态异常者；（4）依从性差的患者。

1.4 研究对象 本研究选取2019年6月至2020年6月湖南省中医药研究院附属医院肿瘤科收治的重度癌性疼痛气滞血瘀证患者100例，采取随机数字表法分为治疗组及对照组，因研究期间治疗组有4例、对照组有2例患者因试验时间不足一半出院，故予剔除，治疗组最终完成46例，对照组最终完成48例。本研究所有患者均签署知情同意书，经过医院医学伦理委员会审核（伦审[201905]08）。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 按照美国国立综合癌症网络（NCCN）成人癌性疼痛指南进行口服或肌内注射即释吗啡进行滴定，24 h后转化为盐酸羟考酮缓释片[奥施康定，萌蒂（中国）制药有限公司]，初始剂量为10 mg，半小时后疼痛未缓解或出现爆发痛时根据NRS评分进行滴定，盐酸羟考酮缓释片滴定方法[7]：NRS评分为7～10分，增加量为总量的50%～100%；NRS评分为4～6分，增加量为总量的25%～50%；NRS评分为2～3分，增加量不超过总量的25%。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上予镇痛化瘤贴贴敷治疗，贴敷于疼痛部位，每次贴敷4～6 h，1次/d。镇痛化瘤贴由湖南省中医药研究院药剂科制备，剂型为外贴凝胶剂，尺寸约8 cm×4.5 cm，约含21.5 g凝胶物，每贴原生药组成：亘三七、川乌、醋延胡索、乳香、没药、冰片、玄参、薄荷、龙葵。

两组均观察2周。

1.6 观察指标

1.6.1 疼痛程度[8]采用数字分级法（NRS）[8]对患者癌痛程度在治疗前后进行评估及记录，患者自身通过对疼痛程度进行数字评判，分为4个等级：0～3分、4～6分、7～9分、10分分别代表疼痛程度依次为轻、中、重、极重度，根据疼痛数字的变化观察疗效，数字越小则疗效越佳。

1.6.2 KPS评分 记录两组患者治疗前后KPS评分变化情况，按百分制对患者生活质量进行评分，分值越高，则生活质量越好。

1.6.3 盐酸羟考酮缓释片日均消耗量 观察两组患者治疗前、治疗第3天、治疗第7天及治疗第14天盐酸羟考酮缓释片日均消耗量，日均消耗量减少则说明贴敷治疗有效。

1.6.4 不良反应发生情况 观察治疗过程中两组患者便秘、恶心呕吐、头晕头痛、皮肤瘙痒等不良反应发生情况。

1.7 疗效标准[8]根据两组患者治疗前后NRS评分变化判定疗效，运用尼莫地平法进行计算，疼痛缓解率=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。完全缓解：疼痛缓解率＞95%；部分缓解：疼痛缓解率＞50%，但≤95%；轻度缓解：疼痛缓解＞24%，但≤50%；无效：疼痛缓解率≤24%。有效率=[（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数]×100%。

1.8 统计学方法 应用SPSS 21.0软件处理。计量资料用（）表示，组间比较采用成组t检验，两组不同时间点比较采用重复测量方差分析，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者性别、年龄及癌种比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者治疗后疼痛缓解率比较 治疗组有效率为86.96%（40/46），对照组有效率为62.50%（30/48），治疗组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=7.389，P=0.007＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者治疗后疼痛缓解率比较（例）

2.3 两组患者治疗前后KPS评分与NRS评分比较 治疗后两组患者KPS评分均高于治疗前（P＜0.05），但两组患者治疗后KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者NRS评分均低于治疗前（P＜0.05），且治疗组患者治疗后NRS评分显著低于对照组（P＜0.01）。（见表3）

表3 两组患者KPS 评分及NRS 评分比较（）

表3 两组患者KPS 评分及NRS 评分比较（）

2.4 两组患者盐酸羟考酮缓释片日均消耗量比较 治疗后第7、14天两组患者盐酸羟考酮缓释片日均消耗量比较，治疗组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。时间因素与分组因素存在交互效应（P＜0.05）；所有患者治疗前后不同时间点盐酸羟考酮缓释片日均消耗量差异有统计学意义（P＜0.05），即存在时间效应，两组均如此；两组患者盐酸羟考酮缓释片日均消耗量总体比较，差异有统计学意义（P＜0.05），即存在分组效应（P＜0.05），治疗组患者盐酸羟考酮缓释片日均消耗量低于对照组。（见表4、图1）

表4 两组患者盐酸羟考酮缓释片日均消耗量比较（，mg）

表4 两组患者盐酸羟考酮缓释片日均消耗量比较（，mg）

注：F时间主效应=17.855，P时间主效应=0.000，F分组主效应=206.818，P分组主效应=0.000；F交互效应=9.389，P交互效应=0.002；与治疗前比较，aP＜0.05，与对照组比较，bP＜0.05

图1 盐酸羟考酮缓释片日均消耗量交互效应轮廓图

2.5 两组患者治疗后不良反应比较 治疗后，治疗组出现便秘3例、头晕嗜睡1例、恶心呕吐2例、皮肤瘙痒1例，对照组出现便秘7例、头晕嗜睡6例、恶心呕吐4例。治疗组不良反应低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.041，P=0.025）。

3 讨 论

研究发现，癌性疼痛不仅对患者的精神、心理及躯体产生巨大负担，从而影响患者生活质量，亦可通过影响神经内分泌调控途径对肿瘤康复与进展产生影响[9]，因此两者互为因果，既影响疾病治疗，又影响生活水平。近年来盐酸羟考酮缓释片在临床上的大量使用，使部分患者的痛苦明显减轻，但同时盐酸羟考酮缓释片引起的胃肠道反应明显增加，如恶心呕吐、便秘等，此外头晕嗜睡也影响着患者的生活，并且部分患者治疗后止痛效果并不理想。因此，中西医结合止痛的治疗手段逐渐广泛应用于临床当中。

癌性疼痛属中医学“痛证”的范畴，叶天士认为“络虚则痛是也”，故认为“虚”为疼痛发生的重要原因，且中医常认为“不通”与“不荣”为疼痛发生的重要病机[10]。而肿瘤患者气血津液被邪毒大量消耗，身体羸弱，正气亏虚，气虚则推动乏力，血行缓慢，癌毒蕴结，阻滞经络，络脉不通而为疼，则为“不通而痛”；肿瘤患者病程日久，致气血两虚，躯体失于濡润，发而为痛，则为“不荣则痛”。故本研究针对肿瘤患者常见气滞血瘀证疼痛进行观察，因脾胃虚弱不耐攻伐的癌痛患者口服药难以吸收，而选择中药外用联合盐酸羟考酮缓释片，能有效减少消化道刺激[11]，传统贴膏为临床中常用给药方法，其优势日益彰显。镇痛化瘤贴基于不通则痛的病机，治疗辨证为气滞血瘀证癌性疼痛患者，疗效显著。本方功效为行气活血、化瘀解毒，因亘三七化瘀定痛效佳，为治瘀之要药，川乌性善走窜，善助运行气血，醋延胡索温经通络，三者共为君药，行气活血、通络止痛效佳。乳香、没药共为臣药，辅助增强活血定痛之效。冰片辛香走窜，透皮引经，为佐助药，可除经络壅闭、瘤瘕诸痛。龙葵、玄参、薄荷共为使药，既能增强清热解毒之功，又能散瘀止痛。现代药理学研究表明，川乌中乌头生物碱能阻止脑啡肽的释放，从而阻断中枢传导通路，进而达到止痛作用[12]；醋延胡索能通过阻断多巴胺D2受体抑制外周痛觉信息的传入[13]，从而发挥止痛作用；没药、川乌、乳香有消炎止痛作用，联合盐酸羟考酮缓释片能明显缓解中重度癌性疼痛[14]；乳香可通过降低毛细血管通透性、抑制前列腺素E2及血管内皮舒张因子的合成与释放达到抗炎作用[15]，并且乳香还具有诱导细胞凋亡及抗血管生成作用[16]；没药可调节红细胞黏聚的状态并加快表层循环与代谢，最终可提高中药透皮吸收率；没药中含有γ-榄香烯及呋喃类倍半萜成分，具有显著镇痛及抗肿瘤作用[17]；冰片具有抗菌、消炎、止痛的作用[18]，且透皮止痛力强[19-20]。多药结合，相辅相成，能更好地发挥止痛之功。

本研究结果显示，镇痛化瘤贴联合盐酸羟考酮缓释片对重度癌性疼痛患者的止痛作用明显优于单用盐酸羟考酮缓释片的患者，能有效减轻晚期肿瘤患者痛苦，减少其盐酸羟考酮缓释片的服药剂量，降低了因盐酸羟考酮缓释片所致的消化道及神经系统的不良反应，从而提高晚期肿瘤患者生活水平，且贴敷治疗简单便捷，可广泛运用到临床。今后我们将进一步探索研究，观察镇痛化瘤贴对控制肿瘤发展及延长肿瘤患者生存期的辅助作用，努力挖掘并继承创新祖国医学特色疗法，发挥其在肿瘤治疗中的临床作用。