姚闽，周雷罡，周萍，胡寿荣，徐菲

江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，江西 南昌 330029

药品是用于预防、治疗和诊断人疾病的特殊物质，其质量与人民的生命健康有着密切的关系。药品抽检是药品监督管理部门对上市后药品监管的主要技术手段，对保障药品质量具有重要的意义。本文对国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）网站“公告”“药品通告”“药品抽检”“地方”［1］项下各省2020年1 月1 日至2021年7 月31 日期间所有不合格药品相关通告的信息进行了收集、汇总和分析，研析317批次不合格药品存在的规律性问题，并对发现的问题提出改进建议，为各级药品监管部门制定药品监督抽检计划提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集国家药监局网站“公告”“药品通告”“药品抽检”“地方”项各省2020年1 月1 日至2021年7 月31 日期间所有不合格药品相关通告。

1.2 内容及方法

将不合格药品的品种类别、不合格项目、抽样环节进行汇总统计；对各类产品中的主要问题进行详解分析，部分突出问题列出图表进行解析。

2 结果

2.1 总体结果

统计国家药监局网站“公告”“药品通告”“药品抽检”“地方”项各省2020年1 月1 日至2021年7 月31 日期间所有不合格药品相关通告数据，汇总不合格药品为317批次。

2.2 品种类型统计结果

317批次不合格药品涉及6个品种类型，包括生物制品1批次（0.3%)，原辅料1批次（0.3%），医疗机构制剂8批次（2.5%），化学药27批次（8.5%），中成药50批次（15.8%），中药材及饮片230批次（72.6%），如图1 所示。

图1 317批次不合格药品各品种类型占比图

2.3 不合格项目统计结果

对317批次不合格药品的22个不合格项目进行统计分析，占比最高的为性状（33.9%，115/339），其次为含量测定（18.0%，61/339）、水分（9.7%，33/339）、灰 分（7.4%，25/339）等。具体情况见表1。

表1 不合格检验项目分析

2.4 抽样环节统计结果

对317批次不合格药品的抽样环节进行分析，生产环节（21批次）、经营环节（175批次）、使用环节（120批次），还有1批次来源于连云港市公安局连云分局。具体情况见表2。

表2 317批次不合格药品抽样环节统计表（批）

3 讨论

3.1 不合格药品品种类型分析及建议

在不合格药品种类中，生物制品不合格批次为1批。《生物制品批签发管理办法》第二条规定：生物制品在每批产品上市销售前或者进口时，经指定的批签发机构进行审核、检验，说明生物制品是批批检验合格后才可以进行销售的，尽管是这样，仍然有1批次不合格，建议生物制品生产企业提高责任主体意识，严格按照GMP 规定生产，保证产品生产、检验等过程中的资料、记录和数据的真实。

医疗机构制剂不合格批次8批次，主要是因为品种质量标准不完善且多年未修订，与现代工艺生产产品不一致，造成一定数量不合格。建议监管部门进一步加大对医院制剂的监督检查［2］。

中药材及饮片不合格批次数量最高，占了总批次的72.6%,明显高于中成药（15.8%）、化学药（8.5%）。中药材及饮片质量不合格率高是一个长期存在的问题，主要原因有：（1）掺伪，即以非正品冒充正品，比如因两者外观性状等难以甄别的麦冬与山麦冬，柴胡与藏柴胡而导致混淆的。（2）掺杂，主要涉及混入非药用部位等情况，比如参苓白术片处方中砂仁，存在砂米（即砂仁种子团）混用。（3）染色，对中药进行伪染色，比如黄柏中检出金胺O。（4）因环境污染、储存条件不当等可能存在重金属及有害元素、二氧化硫残留等问题，比如平贝母检出二氧化硫残留不合格，黄芪检出重金属及有害元素（汞）不合格。（5）中药材源头问题，中药材因其自身的天然属性，受生长环境、生长年限、采收时间、加工炮制等多种因素的影响，质量存在客观差异性［3］。同时，中药材及饮片质量标准不够完善和不统一，也是其不合格率高的原因之一［4］。中药材及饮片是中成药生产、经营、使用的源头，通过染色增重、掺伪掺假的中药饮片，会对后续的中成药生产、临床配方使用带来极大的危害，其质量直接影响中成药的安全性和有效性。建议监管部门对“重点企业”要重点关注，帮助企业提高风险管控能力，推动出台有关法规配套制度，发挥行业协会的作用，指导企业规范生产、经营。建议企业加强药材来源管理、提升质量控制水平，确保中药材及饮片的质量和功效［5］。

化学药不合格27批次（8.5%），中成药不合格50批次（15.8%），占比较低，可能是因为新修订的《药品管理法》全面贯彻落实党中央有关药品安全“四个最严”要求，加大了对不合格药品各个环节的处罚力度，药品相关企业责任意识增强，因此其不合格检出率低，但日常监管依然不能放松。

3.2 不合格检验项目分析及建议

不合格检验项目主要为性状（涉及的批次数为115批次）和含量测定（61批次），其次为水分（33批次），总灰分/酸不溶性灰分（25批次）、显微鉴别（22批次）、重量/装量差异（22批次），由于同一批药品可能同时有多项不合格项，所以不合格项目总数一般大于不合格批次数。

中成药不合格项目最多的是重量/装量差异，药品存在重量/装量差异会导致药物有效成分含量不均，影响药效的发挥。中成药制剂处方中常包括中药饮片原粉和（或）中药浸膏粉，含有纤维素、淀粉、糖类、蛋白质等多种成分，成分复杂，加入辅料混合后易造成粉体的均匀性、流动性、可压性、黏性和引湿性不符合要求，质地不均、流动性差的粉末在分剂量过程中易导致重量差异与装量差异不合格［6］。化学药不合格项目最多的是溶出度/溶散时限/分散均匀性和有关物质，溶出度与药物的生物利用度密切相关，影响溶出度的因素有很多，与原辅料和生产工艺都有关，选择合适的崩解剂和黏合剂是调整溶出度的常用方法［7］。导致有关物质不合格的因素有很多，比如企业的生产设备、药品的包装材料、药品的储存条件等。建议监管部门进一步加强对企业投料生产过程、处方投料、生产工艺等问题的监管，企业本身也要增强责任主体意识，切实牢记一切按“规范”“标准”执行。针对中药材及饮片不合格项目最多的性状、含量测定，建议监管部门联合检测机构进一步提升发现饮片染色、掺杂、掺假等非法添加的手段，进一步加强药材来源监管、组织建立更完善的质量标准、指导行业协会发挥作用等。

3.3 抽样环节分析及建议

不合格药品来源于生产环节批次数最少，为21批次，占比为6.6%（21/317），明显低于经营环节175批次和使用环节120批次，这表明，新版《药品管理法》《药品生产监督管理办法》实施以来，对生产企业的人员、设施、设备、工艺、物料、生产管理、质量等方面提出更加严格的要求，保证了药品在源头的质量，使企业生产的药品更加安全有效，降低了药品在生产环节的不合格率［8］。虽然生产环节不合格占比较低，但仍然存在风险，建议监管部门要时刻提醒生产企业强化质量主体意识，始终把药品质量与安全放在第一位，进一步加强源头控制，严把原辅料质量关，不擅自改变工艺，偷工减料，并在制订内控标准时从严要求，在各生产环节中充分防控风险［9］。

经营环节不合格药品批次数最多（175批次），占比达55.2%（175/317）。依据《药品经营质量管理规范》（GSP）可知，药品经营企业经营活动先后经历采购→收货与验收→储存与养护→销售→出库复核→运输→售后服务这7个环节，这些环节均可能产生不合格药品。317批次的各省药监局通告数据中，经营环节抽样的有的备注了“经当地监管部门抽检厂家留样检验合格”“该产品为假冒产品”“标示生产企业否认为该企业生产”“抽样时，抽样场所存储条件不符合该药品标准规定”“生产企业否认所抽样品为该企业产品，经对企业产品留样重新抽检，结果符合要求”“经生产企业所在地省局调查回函，未发现生产环节存有偏差，留样抽检合格，认为非生产原因”等信息，表明经营企业在采购、验收与养护等环节中出现了不合规现象。药品经营企业产生的不合格药品如因管理不当流入消费市场，则可能因销售假、劣药而面临“双罚”，即对涉事企业及个人同步追究刑法责任、行政责任和民事责任［10］。建议经营企业对药品的采购、验收、存放等环节按照《药品经营监督管理办法》、GSP 的要求严格执行。建议监管部门应加强跟踪检查与飞行检查，一定周期内实行全覆盖、不通知的检查，了解日常经营的真实状况，找出风险点，帮助企业提高风险管控能力，做到监管走在问题之前［11］。

使用环节不合格药品数为120批次，占比达37.9%（120/317）。使用环节即医疗机构，包括各级医院和乡镇卫生院、诊所。医院药房是药品生产、流通后进入使用的最后环节，药品质量是医疗机构的生命线，保证药品质量是医疗机构的重要职责。各省药监局通告数据317批次中，使用环节抽样有的备注了“经当地监管部门调查，不是标示企业生产”“标示生产企业否认为该企业生产”“抽样时，抽样场所存储条件不符合该药品标准规定”“确认假冒”“虫蛀”“储存不当”等信息。说明医疗机构可能存在购进渠道和储存不当问题。建议监管部门加强对医疗机构制剂的抽检力度，加大药品管理法和GSP 的宣贯。建议医疗机构严把药房药品入口关，严格审查供应商资质；加强药品采购和验收管理以及药品储存与养护管理，建立起药品领入药房、保管、养护一整套规章制度并严格遵守执行；加强人才队伍建设，制定人员培训计划，加强对药品相关专业知识和法律法规的学习。