周俊翔，肖洪涛

（四川省肿瘤医院＜研究所＞·四川省癌症防治中心·电子科技大学医学院附属肿瘤医院临床药学部，四川 成都 610041）

2020年，全球乳腺癌新发病例达226万例，超越肺癌成为全球第一大瘤种，但早期诊断和有效的治疗手段能大大降低乳腺癌的死亡率[1]。75%的乳腺癌表达雌激素受体或孕激素受体，这类乳腺癌患者可从内分泌治疗中获益，减少乳腺癌复发和进展的风险，目前乳腺癌10年无复发生存率已达80%[2-3]。乳腺癌内分泌治疗药物包括雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂和促黄体生成素释放激素激动剂。芳香化酶抑制剂是绝经后激素受体阳性早期乳腺癌的标准治疗药物，其副作用包括骨质疏松症、骨质丢失和骨折风险增加。这主要是由于芳香化酶抑制剂抑制了雄激素向雌激素的转化，导致雌激素消耗，使骨密度降低和骨折风险增加[4]。核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）与其在破骨细胞前体和成熟破骨细胞上的受体结合，激活并维持破骨细胞介导的骨吸收，导致骨丢失。地舒单抗为全人源化单克隆抗体，能特异性地与RANKL结合，阻断RANKL激活破骨细胞前体、破骨细胞和破骨细胞样巨细胞表面的受体RANK，通过抑制RANKL的活性，影响破骨细胞的形成和功能，抑制破骨细胞的骨吸收，增加接受内分泌治疗乳腺癌患者的骨量[5]。2021年，美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南推荐地舒单抗联合化学治疗或内分泌治疗用于晚期乳腺癌伴骨转移患者，以降低骨相关事件风险[6]。地舒单抗在早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗中的价值尚不明确，本研究中拟采用Cochrane系统评价方法评价地舒单抗用于绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助治疗的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型

纳入随机对照试验（RCT），语种限定为中文和英文，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象

纳入标准：术后ER或/和PR阳性的非转移性乳腺癌；绝经后女性（年龄≥60岁；年龄＜60岁，且体内促卵泡激素和雌二醇水平在绝经后范围）；正在接受芳香化酶抑制剂治疗；生存质量（PS）评分≤1分。

排除标准：低钙血症；对地舒单抗过敏；骨质疏松症；使用过双膦酸盐类药物；伴有其他原发性肿瘤。

1.1.3 干预措施治疗组采用地舒单抗辅助治疗，对照组采用安慰剂治疗。除干预措施不同外，两组其他治疗措施均相同。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：①5年无病生存（5y-DFS）。次要结局指标：②无骨转移生存（BMFS）；③下颌骨坏死（ONJ）；④药品不良反应（ADR）。

1.2 检索策略

采用计算机检索The Cochrane Library，PubMed，Embase，SinoMed及中国知网、维普、万方数据库，检索时间为自建库起至2020年10月。英文检索词采用“Denosumab”“AMG 162”“adjuvant”“Breast Neoplasms”“Breast Tumor*”“Breast Cancer”“Mammary Cancer*”“randomized controlled trial”及其同名异形词，中文检索词为“地舒单抗”“地诺单抗”“乳腺癌”“乳腺肿瘤”“辅助”“随机”“对照”“盲法”。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

由2名研究人员独立进行文献筛选和数据提取，并进行交叉核对，若遇分歧则由第三方讨论解决。数据提取内容：受试人群的基线特征、干预措施、结局指标、方法学质量信息、研究结果。文献质量评价根据Cochrane系统评价手册5.1.0[7]进行，评价项目包括随机序列产生、分配隐藏、研究者和受试者设盲、结果测量人员设盲、不完整资料说明、选择性报道结果、其他偏倚。每项指标按发生偏倚由高到低的可能性分为High，Unclear，Low。High为纳入研究未实施或实施方法不正确，发生偏倚风险可能性大；Unclear为根据纳入研究信息不能判断实施情况，发生偏倚风险可能性未知；Low为纳入研究实施方法正确，发生偏倚风险可能性小。

1.4 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3.5软件进行Meta分析。离散型变量采用相对危险度（RR）和95%置信区间（95%CI）表示效应量的大小，生存资料采用风险比（HR）和95%CI表示效应量大小。采用χ2检验分析合并研究间是否存在统计学异质性，检验水准α=0.10[8]。P＞0.10，I2＜50%时，表明各研究间同质性较好，采用固定效应模型分析；P＜0.10，I2＞50%时，表明各研究间异质性较大，分析产生异质性的因素，如临床异质性或方法学异质性等，若去除后异质性仍存在，则采用随机效应模型分析。常见ADR计算多出现1例不利结果需要观察的人数（NNH）[9]。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究基本特征与质量评价

按检索策略进行检索，共检索到文献201篇。排除综述、干预措施不符、非RCT、个案报道等，初步筛选出可能符合纳入标准的文献22篇，通过阅读全文，最终纳入符合标准的文献3篇[10-12]，均为英文文献，共8 181例患者。纳入研究的基本特征见表1，质量评价见表2。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the included studies

表2 纳入研究的质量评价Tab.2 Quality assessment of the included studies

2.2 Meta分析结果

5y-DFS：2项研究[10-11]（共计7 929例患者）报道了5y-DFS，各研究间无统计学异质性（P=0.16，I2=49%），则采用固定效应模型分析。结果显示，地舒单抗与安慰 剂 疗 效 相 似[RR=1.01，95%CI（0.98，1.04），P=0.48]。详见图1。

图1 地舒单抗用于绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助治疗5年无病生存Meta分析森林图Fig.1 Meta-analysis forest plot：The 5-year disease-free survival rate in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer received adjuvant treatment with denosumab

BMFS：1项研究[11]（共4 509例患者）报道了BMFS，地舒单抗组292例（12.94%）发生了骨转移相关事件，安慰剂组305例（13.54%）发生了骨转移相关事件，两组BMFS差异无统计学意义[HR=0.97，95%CI（0.82，1.14），P=0.70]。其中，地舒单抗组有136例（6.03%）发生骨转移相关死亡，安慰剂组为116例（5.15%）。

ONJ：2项研究[10-11]（共计7929例患者）报道了ONJ，各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=96%），采用随机效应模型分析。结果显示，地舒单抗与安慰剂间差异无统计学意义[RR=7.31，95%CI（0.34，158.30），P=0.20]；地舒单抗导致患者ONJ发生率为3.58%，安慰剂组为0.38%，NNH为32。详见图2。

图2 地舒单抗用于绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助治疗颌骨坏死Meta分析森林图Fig.2 Meta-analysis forest plot：The incidence of osteonecrosis of the jaw in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer received adjuvant treatment with denosumab

ADR：3项研究[10-12]（共计8 181例患者）报道了关节痛、疲劳、便秘、肢体疼痛的ADR发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.98，I2=0%），则采用固定效应模型分析。结果显示，地舒单抗与安慰剂相比，不良反应发生率差异无统计学意义[RR=1.01，95%CI（0.97，1.05），P=0.62]；NNH为385。亚组分析显示，地舒单抗所致关节痛[RR=1.00，95%CI（0.94，1.06），P=0.96]，疲劳[RR=1.02，95%CI（0.95，1.09），P=0.67]，便 秘[RR=0.99，95%CI（0.90，1.08），P=0.79]，肢体疼痛[RR=1.05，95%CI（0.95，1.17），P=0.31]发生率与安慰剂相似；NNH分别为-1 667，264，-286，80。详见图3。

图3 地舒单抗用于绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助治疗药品不良反应Meta分析森林图Fig.3 Meta-analysis forest plot：The incidence of adverse drug reaction in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer received adjuvant treatment with denosumab

3 讨论

芳香化酶抑制剂是绝经后激素受体阳性乳腺癌术后辅助治疗的标准方案，常见ADR为骨质疏松和脆性骨折。2021年，NCCN乳腺癌指南推荐使用双膦酸盐类药物进行预防，可以减少绝经后乳腺癌患者的骨转移率，提高生存率[6，13]。地舒单抗通过特异性地与RANKL结合，阻止破骨细胞及其前体表面的受体RANK与RANKL结合，抑制破骨细胞的形成、存活和功能，并在皮质和骨小梁水平减少骨吸收、增加骨量和骨强度[14]。1项大型RCT[15]中比较了晚期乳腺癌伴骨转移采用地舒单抗与唑来膦酸的疗效，在改善总生存和疾病进展无差异，但地舒单抗推迟首次和后续发生骨相关事件的疗效不劣于唑来膦酸。绝经后激素受体阳性乳腺癌术后辅助治疗，目前尚无地舒单抗与双膦酸盐类药物头对头比较的RCT，纳入RCT均采用安慰剂做对照。双膦酸盐类药物用于绝经后激素受体阳性乳腺癌术后辅助治疗的Meta分析[16]显示，双膦酸盐类药物可使肿瘤复发风险下降14%（P=0.002），骨转移风险下降28%（P=0.000 3），死亡率下降18%（P=0.002）。

纳入的2项研究中，地舒单抗的给药剂量和频率不同，产生了较大的统计学异质性，在采用不同分析模型分析后，地舒单抗致下颌骨坏死发生率显著高于安慰剂，每使用地舒单抗治疗32例患者即可出现1例下颌骨坏死。虽然本系统评价显示地舒单抗用于绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助治疗的疗效与安慰剂相似，但临床试验数据尚不成熟，应谨慎对待研究结果。

本研究共纳入3项研究[10-12]，文献质量较高，均是国际多中心临床研究。其中，2项研究[10-11]均对受试者、研究者结果测量人员设盲，存在选择性偏倚、实施偏倚风险较低；1项研究[12]未描述盲法的实施；3项研究[10-12]均对数据缺失情况进行了说明，损耗偏倚风险较低；3项研究[10-12]均按计划书预设指标进行报道，报告偏倚风险较低；3项研究[10-12]均由制药公司资助开展，可能存在利益冲突等偏倚风险。

综上所述，与安慰剂相比，地舒单抗并未表现出额外地提高绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的5年无病生存率和无骨转移生存率，同时也未增加患者发生下颌骨坏死、关节痛、疲劳、便秘和肢体疼痛的风险，有关患者的总生存情况和更多安全性数据尚待更多高质量、多中心的临床研究予以证实。